종양연관항원(tumor-associated antigen, TAA) 연구가 실제 치료제 개발로 이어지면서 항암 신약개발 전략도 고도화되고 있다.

항체-약물접합체(ADC)는 항체·링커·페이로드를 최적화하는 방향으로 진화하고 있다. T세포 관여체(T-cell engager, TCE)는 환자의 T세포를 종양세포에 연결해 혈액암을 넘어 고형암으로 적용 범위를 넓히고 있다.

대한종양내과학회(KSMO)가 2일부터 4일까지 서울 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 ‘제19차 대한종양내과학회 학술대회 및 2026 국제학술대회 & 제14차 아시아임상종양연맹(FACO) 국제학술대회(KSMO 2026)’를 개최한다.

이번 대회는 국제 학술 교류를 넘어 아시아 연구자들이 연구 의제를 주도하고 글로벌 연구 협력을 확대하는 데 초점을 맞췄다. 특히 식도암·담도암 등 아시아에서 질병 부담이 큰 암종의 공동연구를 활성화해 실제 임상 성과로 연결한다는 방향을 제시했다.

3일 열린 ‘실험실에서 임상으로: 정밀종양학에서 ADC와 BiTE의 최신 발전(From Bench to Clinic: Recent Advances in ADC and BiTE in Precision Oncology)’ 세션에서는 정준호 서울대학교 의과학과 교수, 신정훈 삼성서울병원 혈액종양내과 교수, 홍민희 연세암병원 종양내과 교수가 종양연관항원과 ADC, TCE의 최신 연구 및 임상 동향을 발표했다.

종양연관항원, 표적 발굴 넘어 치료 플랫폼 설계로

정준호 교수는 “종양연관항원 활용 전략이 단클론항체(mAb)를 넘어 ADC, TCE, 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 등 다양한 치료 플랫폼으로 확장되고 있다”고 말했다.

정 교수는 “표적을 찾는 데서 끝나는 것이 아니라 표적의 위치와 접근성까지 고려해야 한다”고 강조했다. 특히 ADC는 약물이 종양에 도달하는 것뿐 아니라 종양 내부에서 얼마나 균일하게 분포하고 침투하는지가 치료 효과에 영향을 미친다.

이에 따라 종양연관항원 연구도 단순한 표적 발굴을 넘어 표적의 생물학적 특성과 위치, 종양 구조, 약물의 분포 및 침투 특성을 종합적으로 고려해 적합한 치료 플랫폼을 설계하는 방향으로 발전하고 있다.

정 교수는 “치료제의 성공은 결국 종양 내 전달과 침투를 어떻게 개선하느냐에 달려 있다”며 “분자량과 투여량을 조절하고 TCE의 열·물리화학적 안정성을 높이는 한편, 고형암 CAR-T에서는 반복 투여 가능성을 확보하는 등 플랫폼별 과제를 해결하는 전략이 중요하다”고 말했다.

ADC, 링커·페이로드부터 항체 구조까지 정밀 설계

신정훈 교수는 “ADC에서 링커-페이로드는 효능과 독성, 투여 용량을 결정하는 핵심 요소”라며 분자 설계의 중요성을 강조했다.

2024년 발표된 리뷰 논문에 따르면 1985년부터 2024년 8월 15일까지 총 378개의 ADC가 임상에 진입했다. 당시 기준 미국 식품의약국(FDA) 승인 ADC는 11개, 개발 중인 ADC는 217개, 개발이 중단된 ADC는 150개로 집계됐다. 

2019년 이후 새롭게 임상에 진입한 ADC에서는 캄토테신 계열 페이로드가 증가한 반면, 피롤로벤조디아제핀(PBD) 이량체를 적용한 ADC는 과도한 세포독성과 좁은 치료역 문제로 대부분 개발이 중단됐다.

ADC는 통상 투여량의 1% 미만이 종양에 도달하는 것으로 추정된다. 이를 개선하기 위해 안정적인 친수성 링커, 마스킹·이중특이성 항체, 약물-항체비(drug-to-antibody ratio, DAR) 조절, Fc 효과기 기능 약화 등 약물 전달 효율과 안전성을 높이는 설계 전략이 제시됐다.

이중특이성 ADC와 동일 항원의 서로 다른 항원결정기에 결합하는 이중파라토프(biparatopic) ADC, 종양미세환경에서 조건부로 활성화되는 프로바디(Probody) ADC도 차세대 플랫폼으로 소개됐다. 면역자극제와 표적단백질분해제를 적용한 페이로드, 서로 다른 두 종류의 약물을 탑재한 이중 페이로드 ADC 개발도 이어지고 있다.

신 교수는 “이제 ‘ADC를 사용할 것인가’가 아니라 ‘어떤 ADC를 어떤 환자에게, 어떤 순서로, 어떤 페이로드와 조합해 투여할 것인가’가 중요하다”고 말했다.

BiTE, 소세포폐암서 생존 개선…1차 치료로 확대

홍민희 교수는 “이중특이 T세포 관여체(Bispecific T-cell Engager, BiTE)는 TCE의 한 형태로, 환자의 T세포를 종양세포에 연결해 인공적인 면역시냅스를 형성한다”며 “유전자 조작이나 주조직적합복합체(MHC) 의존성 없이 T세포의 항종양 기능을 유도할 수 있다”고 설명했다.

BiTE는 암젠이 개발한 TCE 플랫폼이다. 전통적인 BiTE는 Fc 영역이 없는 직렬 단일사슬가변분절(tandem scFv) 구조로 분자량이 약 55kDa이다. 반감기가 짧아 투여를 중단하면 약물 노출을 빠르게 줄일 수 있지만 지속적인 정맥주입이 필요했다.

암젠의 탈라타맙(제품명 임델트라)은 DLL3와 CD3를 동시에 표적하는 반감기 연장형 BiTE다. 효과기 기능을 억제한 Fc 영역을 결합한 약 105kDa 구조로, 1시간 동안 정맥주입하도록 설계됐다. 탈라타맙은 백금 기반 화학요법 중 또는 이후 질병이 진행한 재발·불응성 확장병기 소세포폐암의 2차 이상 치료제로 허가돼 있다.

3상 DeLLphi-304의 사전지정 중간분석에서 탈라타맙군의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 13.6개월로 화학요법군의 8.3개월보다 길었다. 사망 위험비는 0.60으로 탈라타맙군의 상대적 사망 위험이 40% 낮았다(P<0.001).

무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 탈라타맙군 4.2개월, 화학요법군 3.7개월이었으며 위험비는 0.71이었다. 12개월 제한평균 무진행생존기간 분석에서도 유의한 차이가 확인됐다(P=0.002). 다만 이후 국내 허가사항에 반영된 규제 분석에서는 화학요법군의 mPFS가 3.2개월, 위험비가 0.72로 집계됐다(P<0.001).

DeLLphi-304에서 사이토카인방출증후군(CRS)은 탈라타맙군의 56%, 면역효과세포 관련 신경독성증후군(ICANS)은 6%에서 발생했다. 이상반응은 대부분 1~2등급이었지만 치료 관련 치명적 ICANS 1건도 보고됐다.

DeLLphi-301에서는 가장 최근 투여 후 CRS가 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값이 13시간, 지속기간 중앙값은 4일이었으며 환자의 98%가 회복했다. 10mg군보다 100mg군에서 CRS와 ICANS 발생률이 높게 관찰돼 단계적 증량과 초기 모니터링이 중요하다.

탈라타맙은 DeLLphi-305와 DeLLphi-312를 통해 1차 치료 영역으로 개발이 확대되고 있다. DeLLphi-305는 1차 유도치료 이후 탈라타맙과 더발루맙을 사용하는 유지요법을 평가하고 있으며, DeLLphi-312는 탈라타맙을 더발루맙·카보플라틴·에토포사이드와 병용하는 1차 치료 전략을 평가한다.

DeLLphi-304 탈라타맙군에서 조직 검체 평가가 가능했던 217명 가운데 207명(95%)이 DLL3 양성으로 확인됐다. DLL3가 대부분의 소세포폐암 환자에서 발현되는 만큼 조직의 DLL3 양성 여부만으로 환자별 치료 반응을 구분하는 데는 한계가 있다.

홍 교수는 “DLL3는 대부분의 소세포폐암 환자에서 발현되기 때문에 단순히 DLL3 양성 여부만으로 환자를 선별하기 어렵다”며 “치료 시점의 종양 상태를 반영하는 순환종양세포(CTC) 기반 동적 바이오마커가 반응 예측 후보가 될 수 있지만, 임상 적용을 위해서는 더 큰 규모의 검증이 필요하다”고 설명했다.