노바티스의 CDK4/6 억제제 키스칼리(리보시클립)가 조기 유방암 치료 영역에서 정밀의료 가능성을 한층 넓히는 연구 결과를 공개했다. 단순히 재발 위험 감소 효과를 재확인하는 수준을 넘어, 어떤 유전자적 특성을 가진 환자들이 보다 큰 치료 혜택을 받을 수 있는지에 대한 단서를 제시했다는 점에서 관심이 모아지고 있다.

캐나다 BC Cancer의 스티븐 치아(Stephen Chia) 박사는 미국임상종양학회(ASCO 2026)에서 'HR+/HER2- 조기 유방암 환자를 대상으로 한 NATALEE 연구의 기저 유전자 발현 분석 결과'를 발표했다.

이번 연구는 이미 긍정적인 결과를 입증한 NATALEE 임상시험에 참여한 환자들의 종양 조직을 활용해 진행됐다. NATALEE는 호르몬수용체 양성(HR+)·HER2 음성(HER2-) 조기 유방암 환자를 대상으로 키스칼리와 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) 병용요법을 평가한 대규모 3상 임상시험이다. 앞서 연구에서는 키스칼리 병용요법이 NSAI 단독요법 대비 침습성 무질병생존기간(iDFS)을 유의하게 개선한 바 있다.

이번 발표는 이러한 임상적 효과의 배경을 분자생물학적 수준에서 규명하기 위한 후속 분석이다. 연구진은 NATALEE 전체 환자 5101명 가운데 3022명의 수술 종양 샘플을 확보해 유전자 발현을 분석했다. 특히 PAM50 기반 분자아형과 유전자 위험도(Genomic Risk Signature), 증식성(Proliferation Signature), 개별 유전자 발현 수준 등이 치료 효과에 미치는 영향을 평가했다.

연구 결과의 첫 번째 핵심은 키스칼리의 임상적 이점이 특정 분자아형에 국한되지 않았다는 점이다.

PAM50은 유방암을 유전자 발현 특성에 따라 루미날 A(Luminal A), 루미날 B(Luminal B), HER2-enriched, Basal-like 등으로 분류하는 대표적인 분자진단 기법이다. 일반적으로 각 아형은 예후와 치료 반응에서 차이를 보이는 것으로 알려져 있다.

분석 결과, 루미날 A 환자에서는 위험비(HR)가 0.77, 루미날 B에서는 0.71, HER2-enriched에서는 0.50, Basal-like에서는 0.42로 나타났다. 모든 아형에서 키스칼리 병용군이 NSAI 단독군보다 우수한 결과를 보인 것이다.

특히 HER2-enriched와 Basal-like 아형에서는 상대적으로 더 큰 위험 감소 효과가 관찰됐다. 다만 연구진은 아형별 환자 수 차이와 통계적 제한점을 고려할 때 특정 아형만이 특별한 혜택을 받는다고 해석하기는 어렵다고 설명했다.

실제로 분자아형과 치료 효과 간 상호작용 분석에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 이는 곧 키스칼리의 임상적 가치가 특정 유전자 아형에 한정되지 않고 HR+/HER2- 조기 유방암 전반에 걸쳐 나타난다는 의미로 해석된다.

흥미로운 점은 PAM50 자체가 여전히 강력한 예후 인자로 작용했다는 사실이다.

루미날 A를 기준으로 비교했을 때 루미날 B 환자의 재발 위험은 1.39배 높았고, HER2-enriched는 2.62배, Basal-like는 3.92배까지 증가했다. 즉 종양의 분자생물학적 특성이 환자의 장기 예후에 상당한 영향을 미친다는 사실이 다시 한 번 확인된 셈이다.

이번 연구의 두 번째 핵심은 고위험 유전자 특성을 가진 환자일수록 키스칼리의 혜택이 확대될 가능성이 확인됐다는 점이다.

연구진은 유전자 위험도 서명(Genomic Risk Signature)과 종양 증식성 서명(Proliferation Signature)을 분석했다. 이는 암세포가 얼마나 공격적이고 빠르게 성장하는지를 평가하는 지표로 활용된다.

분석 결과 유전적 위험도가 높거나 증식성이 높은 종양일수록 키스칼리 치료 효과가 더욱 커지는 경향이 관찰됐다. 통계적으로 확정적인 결론에 도달한 것은 아니지만, 향후 추가 연구를 통해 고위험 환자군 선별 전략으로 발전할 가능성을 보여준 것으로 평가된다.

이는 조기 유방암 치료 환경에서 매우 중요한 의미를 가진다. 현재 CDK4/6 억제제는 비교적 넓은 환자군에 적용되고 있지만, 향후에는 유전자 특성에 기반한 환자 선별을 통해 치료 효율성과 비용효과성을 더욱 높일 수 있기 때문이다.

이번 발표의 가장 큰 학술적 성과는 새로운 예측 바이오마커 후보를 제시했다는 점이다.

연구진은 758개 유전자에 대한 광범위한 분석을 수행한 결과, CEACAM6, NOD2, GPX3 등의 발현이 높을수록 키스칼리 효과가 증가하는 경향을 확인했다. 반면 GATA3, SLC39A6, MAPT 등의 유전자는 발현이 낮을수록 더 큰 치료 혜택이 관찰됐다.

이 가운데 가장 주목받은 유전자는 CEACAM6였다. 연구진은 별도의 분석을 통해 CEACAM6 발현 수준이 높을수록 키스칼리의 재발 억제 효과가 더욱 커지는 경향을 확인했다고 설명했다.

또 다른 후보인 GATA3 역시 의미 있는 결과를 보여줬다. GATA3는 유방암의 분화 상태와 관련된 대표적 유전자로 알려져 있는데, 이번 연구에서는 발현 수준이 낮은 환자에서 키스칼리 효과가 더 크게 나타났다.

이는 향후 유전자 검사 결과를 기반으로 CDK4/6 억제제의 사용 여부를 결정하는 정밀의료 전략의 출발점이 될 수 있다는 평가를 받고 있다.

연구진은 이번 분석이 HR+/HER2- 조기 유방암을 대상으로 진행된 보조요법 CDK4/6 억제제 연구 가운데 가장 큰 규모의 종양 샘플 데이터셋을 활용했다는 점에도 의미를 부여했다.

스티븐 치아 박사는 "리보시클립은 모든 PAM50 분자아형에서 일관된 임상적 이점을 나타냈으며, 일부 유전자 발현 특성은 치료 효과를 예측할 수 있는 잠재력을 보여줬다"며 "이번 결과는 HR+/HER2- 조기 유방암 환자 전반에서 리보시클립과 내분비치료 병용의 가치를 더욱 강화하는 근거가 될 것"이라고 설명했다.

이번 ASCO 발표는 키스칼리가 효과적인 치료제라는 기존 사실을 재확인하는 데 그치지 않았다. 오히려 어떤 환자가 가장 큰 혜택을 받을 수 있는지에 대한 첫 번째 유전자 지도를 제시했다는 점에서 의미가 크다. 향후 추가 검증 연구가 이어질 경우 CDK4/6 억제제 치료 전략 역시 '모든 환자에게 동일한 치료'에서 '유전자 특성에 맞춘 맞춤형 치료'로 진화할 가능성이 더욱 커질 전망이다.