일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)가 바이오시밀러 개발 과정에서 비교임상 유효성시험을 일률적으로 요구하기보다 품질과 분석적·기능적 유사성, 약동학(PK)·약력학(PD) 자료를 토대로 필요성을 판단하는 방향으로 규제체계를 조정하고 있다. 비교임상시험을 모든 개발 프로그램에 포함하는 대신, 다른 자료만으로 해결되지 않는 구체적인 불확실성이 있을 때 활용한다는 방침이다.

Miya Kawasaki PMDA 세포·조직기반제품부 심사관은 ‘글로벌 바이오 콘퍼런스(Global Bio Conference, GBC) 2026’에서 ‘일본의 바이오시밀러 최신 규제 동향’을 주제로 발표하고 일본의 바이오시밀러 허가 현황과 비교임상시험에 대한 규제 변화, 향후 평가 방향을 소개했다.

Kawasaki 심사관은 일본에서 바이오시밀러를 일본 내에서 이미 승인된 바이오의약품과 품질·안전성·유효성 측면에서 동등하거나 동질한 제품으로 설명했다. 대상은 주로 재조합 발현시스템으로 생산된 고도로 정제되고 특성화 가능한 단백질과 펩타이드 의약품이다.

일본은 2009년 바이오시밀러 가이드라인과 관련 고시를 마련했다. 이후 2025 회계연도까지 23개 유효성분을 대상으로 60여개 바이오시밀러 제품이 승인됐다. 초기에는 성장호르몬과 인슐린 등 단백질·호르몬 제품이 중심이었지만 최근에는 단클론항체와 항암 분야 제품이 바이오시밀러 개발에서 차지하는 비중이 확대되고 있다고 설명했다.

PMDA는 바이오시밀러 개발 전 과정에서 상담을 제공하고 있다. 품질 비교평가와 비임상, PK·PD, 비교임상시험 등 개발 단계별로 상담할 수 있으며, 2025 회계연도까지 250건 이상의 바이오시밀러 관련 상담이 진행됐다고 소개했다.

최근에는 단클론항체 등 복잡한 바이오의약품과 관련한 상담이 다수를 차지하고 있다는 설명이다.

Kawasaki 심사관은 바이오시밀러 개발에서 규제당국이 검토해야 할 질문은 단순히 증거가 필요한지 여부가 아니라고 강조했다. 핵심은 바이오시밀러의 유사성을 입증하기 위해 어떤 증거가 가장 유용한지를 판단하는 것이라는 설명이다.

과거에는 비교임상 유효성시험이 바이오시밀러의 유사성을 최종적으로 확인하는 확증적 연구로 사용됐다. 그러나 이러한 시험에는 상당한 시간과 비용이 투입되며, 바이오시밀러 개발은 일반 제네릭의약품보다 개발비용이 크고 기간도 길다는 점을 언급했다.

반면 분석기술과 기능적 특성평가는 바이오시밀러와 참조의약품 사이의 물리화학적·구조적·기능적 차이를 높은 민감도로 확인할 수 있다.

PK·PD 연구를 통해서는 체내 노출과 약리학적 반응의 유사성을 평가할 수 있다. 이에 비해 대규모 비교임상 유효성시험은 품질특성에서 나타나는 작고 잠재적으로 의미 있는 차이를 검출하는 데 민감도가 제한될 수 있다고 설명했다.

Kawasaki 심사관은 비교임상 유효성시험이 모든 바이오시밀러 개발 프로그램에 자동으로 포함되는 기본요건이 아니라 분석·기능·PK·PD 자료만으로 해결되지 않는 특정 불확실성을 확인하는 데 활용될 수 있다고 밝혔다.

일본 승인자료 분석…임상시험으로 설명된 품질 차이 6%
PMDA는 일본에서 승인된 바이오시밀러의 심사자료를 토대로 비교임상시험이 품질 차이를 설명하는 데 실제로 얼마나 기여했는지도 분석했다.

Kawasaki 심사관은 일본에서 승인된 23개 성분, 약 40개 바이오시밀러의 공개 심사보고서를 검토한 연구를 소개했다. 연구에서는 바이오시밀러와 참조의약품 사이의 비교품질시험에서 확인된 차이가 어떤 자료를 통해 설명됐는지를 살펴봤다.

분석 결과 품질특성에서 확인된 차이 가운데 비교임상시험을 통해 최종적으로 정당화된 비율은 약 6%였다.

반면 약 64%는 추가적인 분석시험을 통해 설명됐다. 나머지 차이도 제품에 대한 과학적 이해와 PK 자료 등을 통해 평가됐다고 밝혔다.

Kawasaki 심사관은 품질특성과 임상결과 사이의 관계에 대한 과학적 지식이 축적되면서 비교임상 유효성시험이 바이오시밀러 평가에 추가로 제공하는 정보는 제한적일 수 있다고 설명했다.

다만 품질특성에서 차이가 발견됐다는 사실을 배제하는 것은 아니라고 강조했다. 차이가 안전성·유효성·면역원성에 미칠 수 있는 임상적 의미를 분석시험과 기능시험, PK·PD 자료 등을 활용해 평가해야 한다는 설명이다.

2024년 가이드라인 개정…일본인 임상자료 생략 가능
일본은 최근 바이오시밀러 임상개발에 대한 규제문서를 단계적으로 개정했다.

Kawasaki 심사관은 과거 일본에서는 바이오시밀러 개발 과정에서 PK 연구와 비교임상시험을 일반적으로 기대하는 경향이 있었다고 설명했다.

그러나 2024년 바이오시밀러 가이드라인 개정을 통해 다른 자료에서 임상적으로 의미 있는 차이가 발생할 것으로 예상되지 않는 경우 일본인 대상 임상자료를 생략할 수 있다는 방향이 명확해졌다고 밝혔다.

이어 2026년 5월에는 비교임상 유효성시험의 역할을 구체적으로 설명하는 질의응답 문서와 PMDA의 검토 방향이 제시됐다.

관련 문서에서는 분석적·기능적 유사성과 PK 또는 PD 자료, 제품에 대한 과학적 이해가 바이오시밀러와 참조의약품 사이의 남은 불확실성을 충분히 해소한다면 비교임상 유효성시험을 요구하지 않을 수 있다는 원칙을 제시했다.

다만 비교임상시험을 일괄적으로 면제하는 제도는 아니다.

Kawasaki 심사관은 개발 중인 바이오시밀러의 특성과 확보된 자료에 따라 사례별로 판단해야 하며, 개발사는 비교임상시험 생략 가능성에 대해 PMDA와 사전에 상담할 필요가 있다고 설명했다.

작용기전·품질특성·PK·PD 종합해 제품별 판단
PMDA가 비교임상시험의 필요성을 판단할 때 검토하는 자료도 구체적으로 소개됐다.

품질 측면에서는 참조의약품의 작용기전에 대한 이해와 품질특성이 유효성·안전성·면역원성에 미치는 영향, 사용한 분석방법의 적절성, 세포기질이나 제조방식에서 발생하는 차이, 비교품질시험의 설계와 결과 등을 논의한다.

임상 측면에서는 PK 또는 PD 연구의 설계와 결과, 전체 임상자료 패키지, 해당 바이오의약품의 생물학적·임상적 특성에 관한 정보 등을 평가한다.

이 같은 자료를 종합해 분석·기능·PK·PD 자료가 유사성에 관한 불확실성을 충분히 해결하는지를 판단한다는 설명이다.

Kawasaki 심사관은 비교임상시험 생략 여부가 모든 제품에 동일한 기준으로 적용되는 것이 아니라 제품별 작용기전과 분석 가능성, PK·PD 특성 등에 근거한 과학적 접근이라고 강조했다.

FDA·EMA와 같은 방향…ICH 국제조화도 진행
일본의 바이오시밀러 규제 변화는 국제적인 규제 흐름과도 연결돼 있다.

Kawasaki 심사관은 미국 FDA와 유럽 규제당국이 바이오시밀러 개발에서 비교임상 유효성시험을 일률적으로 요구하던 방식에서 벗어나고 있다고 설명했다.

충분한 분석자료와 기능시험, PK·PD 등 과학적으로 강건한 증거를 통해 유사성을 확인할 수 있다면 비교임상시험이 필요하지 않을 수 있다는 방향이다.

ICH에서도 바이오시밀러 비교임상 유효성시험의 필요성을 판단하기 위한 기준과 과학적 프레임워크 마련을 위한 논의가 진행되고 있다고 소개했다.

비교임상시험을 생략할 경우에도 유효성·안전성·면역원성 측면의 유사성을 확보할 수 있도록 공통된 판단기준을 마련하는 것이 국제조화의 주요 내용이다.

“규제 완화 아닌 규제의 성숙”
Kawasaki 심사관은 비교임상시험 요구 축소를 단순한 규제 완화로 해석해서는 안 된다고 설명했다.

축적된 바이오시밀러 심사경험과 분석기술 발전에 따라 규제 요구를 실제 불확실성이 남아 있는 영역에 집중하는 ‘규제의 성숙(regulatory maturation)’으로 봐야 한다는 것이다.

비교임상시험을 과학적으로 필요한 경우에만 실시하면 바이오시밀러 개발기간과 비용을 줄이고 개발 효율성을 높일 수 있다고 설명했다.

바이오의약품의 독점권이 종료되더라도 바이오시밀러가 개발되지 않는 ‘바이오시밀러 공백’ 문제도 언급했다.

추가적인 정보 가치가 제한적인 임상시험을 일률적으로 요구하면 바이오시밀러 개발비용이 증가할 수 있다. 특히 시장 규모가 작거나 희귀질환을 대상으로 하는 제품에서는 개발 자체가 어려워질 수 있다는 설명이다.

Kawasaki 심사관은 바이오시밀러 개발 효율성이 높아지면 더 많은 제품이 시장에 진입하고 환자가 바이오의약품에 접근할 수 있는 기회가 확대될 수 있다고 밝혔다.

이 과정에서도 품질과 안전성 기준은 유지돼야 하며, 과학적으로 강건한 자료를 토대로 바이오시밀러 여부를 판단해야 한다고 강조했다.

또 추가적인 정보 가치가 제한적인 중복 임상시험을 줄이면 개발비용을 낮추고 의료보험과 보건의료시스템의 지속가능성을 지원할 수 있다고 설명했다.

임상 줄수록 분석·특성평가 중요성 확대
비교임상시험의 역할이 줄어들 경우 품질과 분석적 특성평가의 중요성은 더욱 커진다.

Kawasaki 심사관은 향후 품질특성의 변화가 임상결과에 어떤 영향을 미칠 수 있는지를 이해하는 것이 중요해질 것이라고 설명했다.

개발사는 초기 단계부터 제품의 품질특성과 작용기전, 기능적 시험, PK·PD 및 제조공정에 대한 과학적 이해를 확보해야 한다.

대규모 임상시험을 단순히 제외하는 것이 아니라, 보다 민감한 분석과 기능시험, 축적된 제품지식을 통해 임상적 유사성을 뒷받침해야 한다는 방향이다.

AI와 머신러닝의 활용 가능성도 제시됐다.

Kawasaki 심사관은 AI와 머신러닝이 향후 분석자료의 평가와 바이오시밀러 비교가능성 분석, 제조공정 최적화 등을 지원할 수 있다고 설명했다.

다만 AI가 과학적 평가나 규제 판단을 대체하는 것은 아니라고 밝혔다.

AI는 데이터 기반 비교분석과 품질 중심 개발을 지원하는 도구로 활용될 수 있으며, 최종 판단은 제품에 대한 과학적 이해와 규제기관의 평가를 통해 이뤄져야 한다는 설명이다.

Kawasaki 심사관은 비교임상시험이 축소되는 환경에서는 개발 초기 품질관리와 위험관리, 의료진·환자에 대한 정보 제공, 시판 후 안전성 감시의 중요성도 함께 커진다고 설명했다.

일본은 분석·기능·PK·PD 자료가 유사성의 불확실성을 충분히 해소할 수 있는지를 제품별로 판단하고, 해결되지 않은 특정 임상적 질문이 존재할 때 비교임상시험을 실시하는 방향으로 바이오시밀러 규제를 운영한다는 방침이다.