알츠하이머병 신약 개발 궤도가 바뀌고 있다. 항아밀로이드 항체가 처음으로 ‘질병 수정 치료제(Disease Modifying Therapy)’라는 개념을 현실로 만들었지만, 평균 30% 안팎의 효능 한계는 동시에 질문을 남겼다. 왜 일부 환자에게서만 효과가 나타나는가. 왜 상당수 환자에서는 반응하지 않는가. 이 한계를 어떻게 넘어설 것인가.

건양대학교 알츠하이머병 비임상 효능시험센터가 5일 대전 메디컬캠퍼스에서 개최한 ‘제3회 세미나-알츠하이머병 치료제 개발(RISE 재직자 교육)’에서는 이 질문에 대한 답으로 세 가지 전략이 제시됐다. △질병 단계별 치료(disease-stage-specific therapy) △다중표적·병합 치료(multi-targeted/combination therapy) △개인맞춤 치료(personalized therapy)다.

이날 연사로 나선 문민호 센터장은 “알츠하이머병 치료제 개발의 문제는 약이 없었던 것이 아니라, 질환을 하나의 평균 집단으로 다뤄왔다는 점”이라며 “이제는 질병의 단계, 병리 구조, 환자군의 이질성을 전제로 치료 전략을 재설계해야 하는 시점”이라고 강조했다.

문민호 센터장은 알츠하이머병과 퇴행성 신경질환 분야에서 20년 이상 연구를 이어온 비임상 효능 평가 전문가다. 서울대학교 의과대학과 미국 하버드대 의과대학 맥클린 병원(McLean Hospital)에서 박사후 연구원으로 활동하며 신경퇴행성질환 비임상 연구 경험을 축적했다. 현재는 건양대학교 의과대학 생화학교실 부교수이자 알츠하이머병 비임상 효능시험센터장을 맡고 있다. 특히 알츠하이머병·퇴행성 신경질환 및 신경생물학 분야에서 총 120여편의 학술논문을 발표했으며, 이 가운데 80편 이상이 알츠하이머병 및 치매 동물모델을 활용한 연구로, 국내에선 손꼽히는 연구 성과로 평가받고 있다.

1906년 첫 보고 이후, 118년 걸린 치료제 개발

알츠하이머병은 1906년 알로이스 알츠하이머가 처음 병리를 보고한 이후 100년이 넘도록 근본 치료제가 없었던 대표적 난치 질환이다. 현재 FDA가 알츠하이머병 치료 적응증으로 승인한 약물은 총 11개며, 크게 두 갈래로 나뉜다.

도네페질, 리바스티그민, 갈란타민과 같은 아세틸콜린에스터레이스 억제제, NMDA 수용체 길항제인 메만틴 등 증상 완화 목적의 치료제다. 이들 약물은 인지 기능 저하 속도를 근본적으로 바꾸기보다는 증상 조절에 초점을 맞춰왔다.

질병의 진행 자체를 늦추는 질병 수정 치료제(DMT)는 2021년 항아밀로이드 항체 ‘아두카누맙’이 FDA 가속승인(accelerated approval)을 받으며 처음 등장했다. 이후 ‘레카네맙’과 ‘도나네맙’이 사용 승인(approval)을 받으며, DMT가 실제 임상 현장에 진입했다. 아두카누맙은 효능 논란과 사업성 문제로 시장에서 철수했다.

레카네맙은 18개월 임상에서 CDR-SB 기준 임상척도 악화 속도를 위약 대비 27% 낮췄다. 도나네맙 역시 TRAILBLAZER-ALZ 2 연구에서 저·중 타우군을 중심으로 iADRS 악화 폭을 약 35% 줄인 것으로 보고됐다. 이는 알츠하이머병 치료제 개발 역사에서 분명한 진전이지만, 효과 크기와 안전성, 비용을 둘러싼 논쟁이 이어지는 이유이기도 하다.

문 센터장은 “이 수치는 치료제의 실패라기보다, 알츠하이머병이 아밀로이드 베타 하나로 설명될 수 없는 질환이라는 점을 보여주는 결과”라며 “단일 표적 전략의 구조적 한계를 드러낸 데이터”라고 평가했다.

병기 특이 치료, ‘언제 쓰느냐’의 문제

문 센터장이 제시한 첫 번째 전략은 병기 특이 치료다. 알츠하이머병은 무증상 단계부터 경도인지장애(MCI), 경증·중등도 치매로 이어지는 연속적 질환이며, 병리의 중심도 단계마다 달라진다.

아밀로이드 베타 축적은 증상 발현 수년 전부터 시작되지만, 임상 증상과의 상관성은 타우 병리와 신경퇴행이 본격화되는 시점에서 더 뚜렷해지는 것으로 알려져 있다.

도나네맙 임상에서는 경도인지장애를 포함한 초기 환자군에서 인지 저하 속도 둔화 효과가 최대 60%까지 상승한 결과가 관찰됐다. 이는 치료 개입 시점이 임상적 반응에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

문 센터장은 “항아밀로이드 항체의 효과는 ‘무엇을 쓰느냐’보다 ‘언제 쓰느냐’에 크게 좌우된다”라며 “현재 임상 근거가 축적된 초기 알츠하이머병 단계를 넘어, 치료 개입 시점을 더 앞당기는 전략이 향후 개발의 핵심 과제가 될 것”이라고 설명했다. 이어 그는 “이미 증상이 상당 부분 진행된 이후에는 단일 병리 축을 겨냥한 접근으로 의미 있는 임상적 변화를 기대하기 어렵다”고 덧붙였다. 

다중 표적·병합 치료, 평균의 함정을 넘어서

두 번째 전략은 다중 표적·병합 치료다. 알츠하이머병은 아밀로이드 베타와 타우뿐 아니라 신경염증, 시냅스 기능 저하, 혈관 병리 등 여러 병리 축이 동시에 작동하는 복합 질환이기 때문이다.

이 같은 구조에서는 단일 타깃 접근만으로 평균적인 치료 효과를 지속해서 끌어올리는 데 한계가 반복적으로 드러난다. 여러 예측 분석 결과에서 아밀로이드 항체 치료 완전 반응자는 MCI 단계에서 약 14%에 불과하고, 약 46%는 거의 반응하지 않는다.

문 센터장은 “같은 병기와 같은 바이오마커 기준으로 묶인 환자군 안에서도 치료 반응은 크게 갈린다”면서 “아밀로이드 경로에 대한 반응성이 낮은 환자군에 같은 전략을 반복하는 것은 개발 효율 측면에서도 합리적이지 않다”고 말했다. 이어 그는 “아밀로이드와 타우, 또는 염증 경로를 병렬로 겨냥하는 병합 전략이 연구개발 단계에서 점차 중요해지고 있다”고 설명했다.

이 같은 흐름은 항암 치료가 단일 표적 접근에서 병합 요법으로 확장돼 온 과정과 유사하다. 그러나 알츠하이머병은 환자 선택과 임상 평가 지표 설계가 성공 여부를 더욱 크게 좌우한다는 점에서 더욱 정교한 임상 전략이 요구되고 있다.

개인맞춤 치료, 알츠하이머는 하나가 아니다

문 센터장이 꼽은 세 번째 전략은 개인맞춤 치료다. 알츠하이머병으로 진단된 환자 가운데 상당수는 아밀로이드·타우 병리 외에 루이소체 병리, TDP-43 단백질병증, 혈관성 병리가 함께 관찰되는 혼합 병리 양상을 보인다. 특히 고령으로 갈수록 이러한 경향은 더욱 뚜렷해진다.

최근 연구에서는 유전체, 전사체, 면역 시그니처, BBB(뇌혈관장벽) 손상 패턴 등을 기반으로 환자를 세분화하고, 특정 아형에서만 효능을 검증하는 임상 설계도 시도되고 있다. 

일부 2b·3상, 후기 임상 단계에서는 이러한 접근을 통해 ADAS-Cog, CDR-SB 등 인지 기능 평가 지표에서 통계적으로 의미 있는 차이를 확인한 결과도 나오고 있다.

문 센터장은 “알츠하이머병을 하나의 질환으로 보고, 모든 환자에게 같은 약을 쓰는 방식으로는 임상적 변동성을 줄이기 어렵다”며 “Right time(적절한 시점), Right drug(적절한 치료제), Right patient(적절한 환자)이라는 세 가지 전략은 각각의 선택지가 아닌, 하나의 흐름으로 연결돼 있다”고 강조했다. 이어 그는 “알츠하이머 신약개발에서도 이 프레임을 임상 설계와 개발 전략 중심에 놓는 전환이 필요하다”고 말했다.

한편 건양대학교 알츠하이머병 비임상 효능시험센터는 2015년부터 12년간 축적한 알츠하이머병·퇴행성 신경질환 비임상 평가 역량을 바탕으로, 신약 후보물질의 효능과 작용기전을 초기 단계에서 정밀하게 검증할 수 있는 국내 대표적 전문 인프라로 자리매김했다. 5XFAD, 3xTg 등 주요 알츠하이머병 동물모델을 포함해 400여마리 규모의 사육·행동시험 체계를 갖추고 있다. cell-free 시스템부터 in silico 시뮬레이션, in vitro 세포모델, in vivo 동물모델, 환자 유래 iPSC까지 전주기 비임상 평가 파이프라인을 자체 구축했다. Aβ·타우 응집 억제 및 분해, 신경염증·미토콘드리아 기능·시냅스 가소성 분석, 행동학적 인지 평가, 프로테오믹스·대사체 분석, 분자동역학 도킹 등 다층적 데이터 생성이 가능해, 후보물질의 기전 적합성과 임상 전환 가능성을 동시에 판단할 수 있다.