글로벌 제약바이오 산업에서 ADC 열기가 더욱 뜨거워지고 있다. 글로벌 ADC 시장은 2025년 약 145억 달러(약 19조원) 규모를 돌파했다. ADC를 중심으로 대규모 기술이전 거래도 잇따르고 있다. 약업신문은 미국 샌디에이고에서 열린 '월드 ADC 서밋 샌디에이고 2026(World ADC Summit San Diego 2026)' 현장을 직접 찾아 차세대 ADC 기술과 신약개발 동향, 기업들의 전략을 집중 취재했다.<편집자 주>

기존 항체약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC)가 듣지 않는 암세포를 어떻게 제거할 것인가. 

ADC 개발의 핵심 과제로 떠오른 약물 내성과 표적 항원 발현 차이에 대응하기 위해 서로 다른 두 가지 세포독성 기전을 하나의 항체에 결합하는 전략이 구체화되고 있다. 기존 ADC에 널리 쓰이는 토포이소머라아제 I(TOP1) 억제제에 DNA 전사 억제제를 추가해 암세포를 서로 다른 경로로 공격하는 방식이다.

중국 듀얼리티바이오로직스(Duality Biologics)는 이중 페이로드 ADC 'DB-1326'을 통해 이러한 접근법의 가능성을 보여줬다. 비임상시험에서 단일 페이로드 ADC의 효과가 제한적인 종양과 표적 발현이 낮은 종양에서도 항종양 활성을 확인했다. 특히 두 약물을 함께 사용하면서도 영장류 반복투여에서 초기 내약성 자료를 확보하고 2027년 상반기 임상시험계획(IND) 제출을 추진하고 있다.

듀얼리티바이오로직스는 12일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 월드 ADC 서밋 샌디에이고 2026에서 차세대 페이로드 플랫폼 'DUPAC' 기반 이중 페이로드 ADC 'DB-1326'을 비롯한 주요 후보물질의 비임상 연구성과와 개발 전략을 공개했다.

듀얼리티바이오로직스 티나 리앙(Tina Liang) 신약발굴 포트폴리오 및 대외혁신 담당 수석이사는 "TOP1 억제제와 DUP9은 DNA에 결합하는 위치와 손상을 유발하는 방식이 다르다"라며 "서로 다른 기전을 결합하면 DNA 손상을 축적시켜 기존 TOP1 억제제에 대한 내성을 일부 극복할 수 있을 것"이라고 밝혔다.

TOP1 억제제에 전사 억제제 추가…기존 ADC 내성 극복 시도

DB-1326은 종양 연관 뮤신-1(tumor-associated MUC1)을 표적하는 이중 페이로드 ADC다. MUC1은 여러 상피성 암에서 발현되는 단백질로, 암세포에서는 정상세포와 다른 당화 특성을 나타낼 수 있다. DB-1326은 이러한 차이를 활용해 종양세포를 선택적으로 인식하도록 설계됐다.

핵심은 하나의 항체에 서로 다른 두 종류의 세포독성 물질을 결합했다는 점이다. DB-1326은 자체 TOP1 억제제와 루비넥테딘(lurbinectedin) 유도체 'DUP9'을 각각 약물항체비(drug-to-antibody ratio, DAR) 8과 2로 탑재했다.

TOP1 억제제는 DNA 복제 과정에서 손상을 유발한다. 반면 DUP9은 DNA의 작은홈(minor groove)에 결합해 전사를 방해하고 DNA 손상을 일으킨다. 두 기전으로 DNA 손상을 유발해 단일 페이로드에 대한 내성을 우회하려는 전략이다.

이러한 접근법은 기존 항암제의 병용요법과도 연결된다. 회사는 루비넥테딘과 이리노테칸 병용요법의 임상자료를 개발 근거로 제시했다. 별도 임상 1/2상 연구에서 병용요법은 재발성 소세포폐암 환자 21명을 대상으로 객관적반응률(ORR) 61.9%를 기록했다. 

기존 루비넥테딘 단독 임상 2상에서는 ORR 35.2%를 기록했으나, 서로 다른 임상시험 결과인 만큼 직접적인 치료효과 비교에는 한계가 있다. 후속 LAGOON 임상 3상에서 루비넥테딘·이리노테칸 병용요법은 대조군 대비 전체생존기간(OS) 개선을 입증하지 못했다.

듀얼리티바이오로직스는 서로 다른 작용기전의 약물을 하나의 항체에 결합해 종양세포로 전달하면 기존 병용요법의 한계를 일부 보완할 수 있을 것으로 보고 있다.

단일 페이로드 효과 제한된 종양에서도 억제…MUC1 저발현 모델까지 확대

비임상시험에서 DB-1326은 TOP1 단일 페이로드 ADC의 효과가 제한적이었던 비소세포폐암 모델에서도 강한 종양 억제 효과를 나타냈다. 요로상피암 환자유래 이종이식(patient-derived xenograft, PDX) 모델에서는 DUP9 단일 페이로드 ADC보다 높은 항종양 활성을 보였다.

특히 MUC1 발현 수준이 다른 종양에서도 효과를 확인한 점이 주목된다. ADC는 표적 항원 발현량이 낮거나 종양 내부에서 발현이 불균일하면 치료효과가 제한될 수 있다.

DB-1326은 MUC1 고발현부터 저발현까지 다양한 비소세포폐암 모델에서 DS-3939 유사체와 비교한 결과, 여러 모델에서 더 강한 종양 억제 효과를 보였다. 특히 MUC1 저발현 NCI-H1373과 DV-90 모델에서도 비교 물질보다 종양 성장을 강하게 억제했다.

리앙 수석이사는 "MUC1 발현이 높은 모델부터 낮은 모델까지 평가했으며, 이중 페이로드 ADC가 비교 약물과 동등하거나 더 나은 반응을 나타냈다"라며 "데룩스테칸(DXd)에 대한 비반응성과 종양 내 표적 발현 이질성에도 대응할 가능성이 있다고 본다"라고 설명했다.

이는 기존 ADC가 충분한 효과를 나타내기 어려운 종양까지 치료 범위를 확대할 수 있는 가능성을 보여준다.

영장류 35mg/kg까지 반복투여…이중 페이로드의 중복 독성 평가

이중 페이로드 ADC의 또 다른 개발 과제는 안전성이다. 서로 다른 두 세포독성 물질을 하나의 항체에 탑재하는 만큼 항종양 효과뿐 아니라 독성 중복 여부와 혈중 안정성이 중요하다.

듀얼리티바이오로직스는 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 DB-1326을 4주 간격으로 총 4회, 25mg/kg과 35mg/kg씩 각각 두 차례 순차 투여한 시험 결과를 공개했다.

시험에서 사망은 발생하지 않았으며, 음식 섭취량과 체온에서도 특이 소견이 관찰되지 않았다. 다만 일시적인 체중 감소와 피부색 변화, 일부 혈액학적 지표 및 간효소 수치 변화가 나타났다. 회사는 주요 혈액학적·혈액생화학적 변화가 다음 투여 전 회복됐다고 설명했다.

ADC의 혈중 반감기는 419시간으로 약 17.5일, 총 항체의 반감기는 461시간으로 약 19.2일이었다. 두 물질의 혈중 농도 변화가 유사하게 나타나 비교적 안정적인 약동학적 특성을 보였다.

리앙 수석이사는 "이중 페이로드 ADC에서는 두 약물의 독성이 겹치는 문제를 항상 고려해야 한다"라며 "이번 물질의 영장류 시험에서는 호중구감소증이 관찰되지 않았으며, 적어도 해당 후보물질에서는 두 페이로드를 함께 사용할 수 있다는 초기 근거를 확인했다"라고 말했다.

다만 안전성 평가가 모두 완료된 것은 아니다. 현장 질의응답에서 고용량 투여에 따른 장기 독성과 조직병리학적 소견에 관한 질문이 나오자 리앙 수석이사는 "조직병리학적 평가는 아직 진행 중이며 완료되지 않았다"라고 답했다.

특히 영장류에서 MUC1 항체의 표적 교차반응성 여부와 정상조직의 표적 매개 독성을 충분히 평가할 수 있는지도 향후 확인해야 할 과제다.

DUP5·DUP10으로 페이로드 다변화…2027년 임상 진입 추진

듀얼리티바이오로직스는 DB-1326 외에도 자체 'DUPAC' 플랫폼을 활용해 기존 TOP1 억제제와 다른 작용기전의 페이로드를 개발하고 있다. 목표는 종양의 특성과 약물 내성에 따라 적합한 페이로드를 선택하거나 결합할 수 있는 기술 기반을 확보하는 것이다.

'DUP5'는 진핵세포 번역 개시인자 4A(eIF4A)를 억제해 암세포의 단백질 합성을 방해한다. DUP5 Series 2는 NCI-H1975 폐암 세포주에서 반수최대억제농도(IC50) 0.10nM을 나타내 DXd의 8.12nM보다 약 81배 낮은 농도에서 세포독성 효과를 보였다.

B세포 성숙항원(BCMA) 표적 DUP5 ADC 'DB-1325'는 다발성골수종 동물모델에서 종양 성장을 억제했으며, 영장류에서는 30mg/kg까지 내약성을 확인했다.

'DUP10'은 N-미리스토일전이효소(NMT)를 억제해 암세포의 생존과 증식에 필요한 단백질 기능을 방해한다. NCI-H1975 세포주에서 IC50 0.19nM을 나타내 DXd 6.26nM보다 높은 세포독성 활성을 보였다. 현재 추가 안전성 평가를 진행하고 있다.

리앙 수석이사는 "DUP5에는 하나의 물질만 있는 것이 아니라 서로 다른 효능과 방출 특성을 가진 여러 계열이 있다"라며 "표적과 요구되는 특성에 따라 페이로드를 선택해 보다 균형 잡힌 ADC를 설계할 수 있다"라고 강조했다.

듀얼리티바이오로직스는 현재 DB-1326의 IND 제출을 위한 비임상 개발을 진행하고 있으며, 2027년 상반기 신청을 목표로 하고 있다.

리앙 수석이사는 "DB-1326은 현재 IND 제출을 위한 개발 단계에 있으며, 내년 상반기 신청을 마치는 것이 목표다"라며 "사람 대상 시험에서 이중 페이로드 전략이 어떻게 작용하는지 확인하기를 기대한다"라고 밝혔다.

한편 월드 ADC 서밋 샌디에이고 2026은 글로벌 학술행사 전문기업 핸슨웨이드(Hanson Wade)가 주최하는 세계 최대 규모 ADC 전문 행사다. 올해 17회를 맞아 10월 12일부터 15일까지 미국 샌디에이고 타운 앤 컨트리 리조트에서 진행된다. 글로벌 제약바이오 기업과 연구자들이 차세대 ADC 기술, 비임상·임상 연구성과, 제조·공정 기술 및 개발 전략을 공유한다.