항체, ADC, mRNA 등 새로운 치료제 모달리티가 등장하면서 비임상 독성평가 환경이 더욱 복잡해지고 있다. 기존 저분자(케미컬) 중심 독성 지표만으로는 초기 안전성 신호를 정확히 해석하는 데 한계가 커졌다는 지적이다.

서울대학교 수의과대학 임상병리학 김용백 교수는 27일 수원 차세대융합기술연구원에서 열린 ‘2025 Biotoxtech Biennial Symposium(바이오톡스텍 격년 심포지엄)’에서 ‘임상병리학(Clinical Pathology, CP)의 비임상 독성·면역독성 평가 적용’을 주제로 기조연설을 했다.

김 교수는 “임상병리학(CP)은 조직 손상이 나타나기 전 가장 먼저 반응하는 지표”라며 “새로운 모달리티 시대에는 CP의 역할이 더욱 중요해질 것”이라고 강조했다.

김 교수는 두 가지 핵심 방향성을 제시했다. CP는 전신 독성을 가장 빠르게 포착하는 ‘초기 바이오마커(Early Biomarker)’라는 점. 치료제의 작용 기전과 구조가 달라지는 만큼 CP 해석 기준도 모달리티별로 완전히 다르게 설정해야 한다는 것이다.

그는 “CP에서 관찰되는 혈액학, 혈액생화학, 응고, 요검사 지표는 장기 기능, 염증 반응, 대사 변화 등을 즉각적으로 반영해 약물의 초기 반응성을 평가하는 데 가장 적합한 지표”라고 설명했다. 

이어 그는 “같은 ALT(ALanine Transaminase) 상승이라도 항체 기반 치료제인지, ADC인지, mRNA 치료제인지에 따라 위험도의 의미가 전혀 달라진다”며 “저분자 기준으로 모든 데이터를 해석하는 방식은 더는 유효하지 않으며, 모달리티 특성을 반영해야 정확한 독성 판단이 가능하다”고 강조했다.

실제 모달리티 간 독성이 나타나는 방식과 변화 양상은 크게 다르다. 항체는 면역 활성, 보체 반응, 사이토카인 변화 등이 독성 신호로 먼저 관찰된다. 반면 ADC는 페이로드 독성, 링커 안정성, off-Target 작용 등 구조적 요소가 독성 패턴을 결정한다. 또 핵산 기반 치료제(mRNA·siRNA)는 인터페론 반응, 선천면역 자극, 간·비장 중심의 면역성 조직 변화가 주요 위험 요인으로 지적된다.

김 교수는 “겉보기에는 유사한 바이오의약품처럼 보이지만, 체내 분포, 면역 활성, 대사 경로가 매우 다르기 때문에 CP 데이터는 반드시 모달리티 특성에 맞춰 해석해야 한다”고 설명했다.

CP는 면역독성 평가에서도 역할이 더욱 확대되고 있다. IL-6·TNFα 같은 사이토카인이나 C3a·C5b-9과 같은 보체 활성 지표, CRP 같은 급성기 단백질은 조직이 실제로 손상되기 전에 면역 반응이 강해지고 있다는 사실을 가장 먼저 알려주는 지표들이다.

최근에는 KIM-1·NGAL(신장 손상), miR-122(간 손상)처럼 특정 장기의 손상을 더 직접 보여주는 기전 기반 바이오마커도 활용되기 시작했다. 덕분에 기존 일반 혈액·화학검사만으로는 놓칠 수 있었던 초기 장기 독성 신호를 더 빠르고 정확하게 포착할 수 있게 됐다.

김 교수는 “기전 기반 바이오마커는 단순한 수치 변화가 아니라, 동물실험에서 나타난 독성 패턴이 사람에게서도 유사하게 나타날 가능성을 확인하는 데 큰 도움이 된다”고 설명했다. 이어 그는 “이러한 바이오마커는 그 연결고리를 더욱 분명하게 해주기 때문에 임상적 연계성(Translational relevance) 측면에서도 의미가 크다”고 강조했다.

글로벌 규제기관도 CP 중요성을 강조하고 있다. OECD, FDA, EMA, ICH 등 주요 독성시험 가이드라인은 모두 GLP 독성시험에서 CP 데이터를 기본 평가 항목으로 다루고 있다. 특히 FDA는 SEND(standard for exchange of nonclinical data) 포맷 제출을 의무화해 데이터 표준화와 분석 재현성, 추적성 확보를 요구하고 있다.

김 교수는 “이제 CP는 참고용 정보가 아니라, 규제기관이 가장 먼저 확인하는 핵심 자료”라고 강조했다.

김 교수는 향후 독성 평가가 기전 기반(Mechanistic) 접근, 전임상 및 임상 연계(Translational) 평가, AI·디지털 기반 분석(Digital pathology)으로 발전하면서 CP 해석의 정밀도가 더욱 높아질 것으로 전망했다.

그는 “이제는 단순한 수치 변화를 보는 데서 벗어나, 약물이 체내에서 어떻게 작용하는지와 연계해 CP 패턴을 해석해야 한다”며 “동물 모델에서 관찰된 CP와 바이오마커 변화가 임상에서도 유사하게 나타나는지 확인하는 것이 앞으로 IND 패키지에서 중요한 기준이 될 것”이라고 설명했다.

또한 그는 “디지털 슬라이드 분석과 자동화된 멀티데이터 통합 플랫폼이 도입되면 CP, 바이오마커 등 다양한 정보를 한 번에 분석할 수 있어, 독성 예측의 정확성을 한층 더 높일 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

한편 이번 심포지엄은 ‘비임상시험 규제 변화와 실무 트렌드’를 주제로 최신 규제 동향, 실무 기반 독성평가 접근법, 신기술·신모달리티 적용 전략 등을 폭넓게 다뤘다. 업계·학계·연구기관 전문가 100여명이 참여해 비임상시험 현안과 미래 방향을 논의했다.

바이오톡스텍은 자회사 키프라임리서치, 관계사 키프론바이오와 함께 영장류·설치류·비설치류를 아우르는 안전성평가, 약효평가, 대사·독성기전 연구 등 비임상 전주기 서비스를 제공하는 국내 대표 CRO다. 통합 영업을 기반으로 Full Package 비임상시험 솔루션을 강화하며 국내 비임상시험 경쟁력 제고에 주력하고 있다.

바이오톡스텍 김지영 이사는 “변화하는 비임상시험 환경 속에서 바이오톡스텍과 협업할 수 있는 기회가 더욱 넓어지길 바란다”며 “그동안 축적해 온 역량과 데이터를 바탕으로 고객사가 더 정확하고 신뢰도 높은 비임상 전략을 세울 수 있도록 앞으로도 최선을 다하겠다”고 밝혔다.