“수트로 바이오파마는 하나의 항체에 작용기전이 다른 두 종류의 항암 약물을 결합해 암세포에 동시에 전달하는 기술을 개발했다. 두 약물의 탑재 비율도 1대1로 고정하지 않고 최적화해 항종양 효능을 높이고 기존 ADC의 치료 내성을 극복하는 것이 핵심이다.”

기존 항체약물접합체(ADC)의 치료 내성을 극복하기 위한 페이로드 다변화가 차세대 ADC 개발의 주요 과제로 떠오르고 있다. 같은 작용기전의 페이로드를 사용하는 ADC 간 교차내성 가능성이 제기되면서 서로 다른 약물을 하나의 항체에 결합하는 이중 페이로드 ADC가 대안으로 주목받고 있다.

미국 수트로 바이오파마(Sutro Biopharma)는 토포이소머레이스 I(TOPO1) 저해제와 DNA 손상반응(DDR) 저해제를 결합한 이중 페이로드 ADC의 비임상 연구에서 단일 페이로드 ADC보다 높은 항종양 활성을 제시했다. 서로 다른 약물의 탑재 비율을 조절하고, 높은 약물-항체비(DAR)에서도 안정성을 확보하는 것이 포인트다.

수트로 바이오파마 크리슈나 바주리(Krishna Bajjuri) ADC 화학·신약발굴 담당 이그제큐티브 디렉터는 최근 미국 샌디에이고에서 열린 ‘월드 ADC 서밋 샌디에이고 2026(World ADC Summit San Diego 2026)’에서 관련 연구 결과를 발표했다.

TOPO1 계열 교차내성 과제…유방암 모델서 완전반응 확인

교차내성은 한 약물에 내성을 보인 암세포가 작용기전이 유사한 다른 약물에도 반응하지 않는 현상이다.

발표에서 소개된 SATEEN 2상 연구에서는 트라스투주맙 데룩스테칸(T-DXd) 치료 이력이 있는 HER2 양성 전이성 유방암 환자에게 사시투주맙 고비테칸과 트라스투주맙을 병용한 결과, 객관적반응률(ORR)이 3.7%(1/27명)에 그쳤다. 두 ADC 모두 TOPO1 저해제 계열 페이로드를 사용한다는 점에서 후속 치료 전략의 한계를 보여주는 사례다.

수트로는 DNA 손상을 유도하는 TOPO1 저해제와 손상된 DNA의 복구에 관여하는 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 저해제를 결합했다. DNA 손상과 복구 경로를 동시에 겨냥하는 전략이다.

바주리 디렉터는 “BRCA 야생형 유방암 세포주에서도 이중 페이로드 ADC가 단일 페이로드 ADC보다 세포 생존율을 크게 낮췄다”며 “DNA 손상 지표인 γH2AX 신호도 뚜렷하게 증가했다”고 설명했다. BRCA 야생형은 BRCA1·BRCA2 유전자에 해당 병적 변이가 없는 상태를 의미한다.

회사가 제시한 세포주 유래 종양이식(CDX) 유방암 모델에서는 TOPO1·PARP 저해제를 각각 4개씩 탑재한 이중 페이로드 ADC(DAR 4+4) 투여군 8마리 중 4마리에서 완전반응(CR)이 관찰됐다. 단일 페이로드 ADC 투여군에서는 8마리 모두 완전반응에 도달하지 못했다.

바주리 디렉터는 “TOPO1 저해제 투여량은 동일하게 맞췄다”며 “PARP 저해제만 탑재한 ADC는 활성을 보이지 않았지만, 두 약물을 결합하자 항종양 효과가 강화됐다”고 강조했다.

DAR 16에서도 안정성·약동학 유지…친수성 링커 적용

DAR는 항체 한 분자당 결합한 약물의 평균 개수다. 탑재량이 늘어나면 전달 가능한 약물량도 증가하지만, 응집이나 체내 노출 감소로 이어질 수 있다.

수트로는 무세포 단백질 합성 플랫폼 ‘XpressCF+’와 비천연 아미노산 기반 부위특이적 접합 기술을 활용해 서로 다른 페이로드의 결합 위치와 탑재 비율을 정밀하게 조절했다. 종양 선택적 β-글루쿠로니다아제 절단형 친수성 링커도 적용했다. 친수성 링커는 고 DAR ADC의 용해도와 응집 특성을 개선하도록 설계된 연결 구조다.

바주리 디렉터는 “항체 하나에 페이로드 16개를 붙이는 것은 상당히 까다로운 작업이다”며 “친수성 링커를 적용한 결과, 40℃에서 14일간 농도와 주요 품질 지표에 유의한 변화 없이 안정성을 유지했다”고 설명했다.

회사가 제시한 DAR 16 ADC의 40℃·14일 안정성 평가에서는 농도와 크기배제크로마토그래피(SEC), 역상 고성능액체크로마토그래피(RP-HPLC) 등 주요 품질 분석 지표에 유의한 변화가 나타나지 않았다.

마우스 약동학 시험에서 DAR 16(8+8) ADC의 반감기는 13.2일, DAR 12(6+6)는 14.9일이었다. 약물을 결합하지 않은 비접합 항체의 반감기는 14.6일로 나타났다.

바주리 디렉터는 “DAR 16에서도 약동학적 특성이 크게 저하되지 않았다”며 “비접합 항체와 유사한 반감기를 보였고, 체내 약물 탑재량도 21일간 높은 수준으로 유지됐다”고 말했다.

1:2 탑재 비율·ATR 저해제 조합 확대…내약성 검증 과제

수트로는 TOPO1·PARP 저해제를 1:2(DAR 4+8) 비율로 결합한 ADC도 난소암 동물모델에서 평가했다. 페이로드 종류뿐 아니라 탑재 비율을 조절해 항종양 효능을 최적화하려는 접근이다.

바주리 디렉터는 “PARP 저해제 비율을 1대1에서 1대2로 높이는 설계도 검토했다”며 “현재 다양한 종양 항원을 대상으로 조합을 평가하고 있다”고 설명했다.

수트로는 TOPO1·PARP 저해제 조합에 이어 ATR 저해제를 결합한 이중 페이로드 ADC도 개발하고 있다. ATR은 DNA 손상이 발생하면 세포분열을 일시적으로 멈추고 복구하도록 신호를 전달하는 단백질 인산화효소다. 이를 억제하면 암세포가 DNA 손상에 대응하는 능력이 약해질 수 있다.

그는 “기존 ATR 저해제 베르조서팁보다 세포 수준에서 효력이 높은 자체 후보물질을 확보했다”고 밝혔다. 이어 “TOPO1 저해제 6개와 ATR 저해제 12개를 결합한 이중 페이로드 ADC에서도 세포 생존율 감소 효과가 강화됐다”고 설명했다. 다만 항종양 효능과 별개로 안전성 개선 여부는 추가 검증이 필요하다.