피알지에스앤텍(PRG S&Tech)이 교모세포종(GBM)의 상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이에 따른 항암제 내성 기전을 겨냥한 펩타이드 신약 후보물질 'PRG-G-02'의 전임상 연구 결과를 공개했다. EGFR 변이로 저하된 종양억제단백질 p53의 기능을 회복하도록 설계한 후보물질로, 세포실험에서 p53 활성 회복을 관찰하고 동물모델에서 종양 성장 억제 효과를 확인했다고 밝혔다.

PRG S&Tech 김배훈 연구본부장은 12일 부산 벡스코에서 열린 '제7회 희귀유전질환 심포지엄'에서 '교모세포종의 새로운 병리학적 기전 표적화(Targeting a Novel Pathological Mechanism in Glioblastoma)'를 주제로 이 같은 연구 성과를 발표했다.

교모세포종은 뇌 조직에 침윤하며 빠르게 성장하는 악성 뇌종양이다. 대표적인 표준치료 임상시험에서 방사선치료와 테모졸로마이드(TMZ) 병용군의 전체생존기간 중앙값은 14.6개월이었다. 수술과 방사선치료, 테모졸로마이드가 주요 치료법이지만 재발 위험이 높고 치료 선택지는 제한적이다. 특히 혈액뇌장벽(BBB)에 따른 약물전달 한계와 종양 내 이질성, 항암제 내성이 치료 효과를 제한하는 주요 요인으로 꼽힌다.

EGFR 변이로 억제된 p53 공략…미끼 펩타이드로 항암제 내성 극복 시도

PRG S&Tech 연구진은 교모세포종에서 빈번하게 관찰되는 EGFR 세포외 도메인(ECD) 변이에 주목했다. 연구 결과 교모세포종에서 EGFR 유전자 증폭은 약 40~50%, EGFRvIII 변이는 약 20~30%, A289V·G598V 등 ECD 점돌연변이는 약 15%에서 관찰됐다.

김배훈 연구본부장은 “전체 교모세포종 환자의 절반 정도가 다양한 형태의 EGFR 관련 변이를 지니고 있다”며 “해당 기전을 억제하면 광범위한 환자군에게 새로운 치료 대안이 될 수 있다”고 설명했다.

기존 EGFR 티로신키나아제 억제제(TKI)는 수용체의 신호전달을 차단하지만, 교모세포종에서는 BBB에 따른 약물 노출 부족과 MET·PDGFR 등 우회 신호전달로 치료 효과가 제한될 수 있다.

연구진은 EGFR ECD 변이가 항암제 내성에 관여하는 또 다른 기전을 제시했다. 특정 EGFR 변이가 활성화된 p53과 상호작용해 단백질의 안정성과 활성을 떨어뜨리고, 결과적으로 항암제에 의한 세포사멸 반응을 방해한다는 점을 밝혀냈다.

p53은 DNA 손상 등에 반응해 세포주기를 정지시키거나 세포사멸을 유도하는 종양억제단백질이다. 김 본부장은 “EGFR 변이를 도입한 교모세포종 세포에서 항암제 처리 후에도 p53 활성화가 충분히 나타나지 않는 현상을 관찰했다”고 밝혔다.

이를 극복하기 위해 개발한 물질이 PRG-G-02다. 활성 p53의 일부 구조를 모방한 '미끼 펩타이드(Decoy peptide)'로, 변이 EGFR과 p53의 상호작용을 경쟁적으로 방해해 내인성 p53의 기능을 회복시키도록 설계했다.

초기 후보물질 PRG-G-01을 최적화하는 과정에서는 D형 아미노산 기반 펩타이드 설계를 적용했다. 이는 자연계에 주로 존재하는 L형 아미노산 대신 거울상 이성질체인 D형 아미노산으로 구성된 펩타이드를 말한다. 체내 단백질 분해 효소가 약물을 인식하지 못하게 만들어 약효가 파괴되지 않고 오래 유지될 수 있다.

또한 김 본부장은 “단백질분해효소에 대한 안정성과 세포 수준의 효능을 개선해 최소 유효농도를 기존 200ng/mL에서 50ng/mL로 낮췄다”고 설명했다. 기존보다 4분의 1 수준의 적은 용량만 투여해도 동일한 항암 효과를 낼 수 있어, 펩타이드의 효능은 극대화하면서 독성 우려는 크게 낮춘 결과다.

PRG-G-02, 교모세포종 동물모델서 성장 억제율 99.69%

연구진은 두개내 교모세포종 동소이식 동물모델을 활용해 PRG-G-02의 항종양 효과를 평가했다.

회사 발표자료에 따르면 시험 42일째 종양 성장 억제율은 테모졸로마이드 단독투여군 81.72%, PRG-G-02 단독투여군 99.69%, 두 약물 병용투여군 99.80%로 나타났다. 김 본부장은 “투여 중단 후 2주 동안에도 종양 재성장이 억제되는 양상을 관찰했다”고 말했다. 다만 이는 동물모델에서 얻은 결과로, 환자에서의 종양 반응률이나 생존기간 개선을 의미하지 않는다.

김 본부장은 PRG-G-02의 작용기전과 후보물질 도출 과정을 소개하며, 기존 EGFR 억제제와 달리 변이 EGFR에 의한 p53 기능 저하를 직접 겨냥하는 접근이라고 설명했다.

LNP 없이 세포 내 유입·50g 합성 확인…뇌 전달·안전성 검증 과제

약물전달 측면에서는 EGFR 매개 세포내섭취(Endocytosis)를 활용하는 전략을 제시했다. 이는 세포 표면의 EGFR 수용체가 세포 내부로 흡수(내포작용)되는 경로를 활용한 것이다. PRG-G-02가 별도의 지질나노입자(LNP) 없이 세포 내로 유입될 수 있어 부작용 우려가 적고 안전하다는 장점이 있다.

회사는 이를 다른 물질의 전달에 활용하는 초기 연구도 진행했다. 연구진은 PRG-G-02 기반 펩타이드에 녹색형광단백질(GFP)을 연결한 실험에서 처리 시간에 따른 세포 유입 양상을 확인했다. 다만 세포 내 유입이 실제 생체에서 BBB를 통과해 뇌종양 조직에 충분한 약물을 전달한다는 의미는 아니다.

김 본부장은 “안전성 평가를 위한 마우스 실험에서도 최대 50mg/kg을 단회 투여했을 때 뚜렷한 이상 징후가 관찰되지 않았다”고 밝혔다. 초기 후보물질 PRG-G-01의 반복투여 과정에서 면역반응 관련 사망 사례가 발생한 것과 달리, PRG-G-02는 주 2회씩 4개월간 반복투여한 동물시험에서 뚜렷한 독성 소견이 관찰되지 않았다는 설명이다.

제조 가능성도 검토했다. 연구진은 고상 펩타이드 합성(SPPS) 방식으로 제조사 3곳에서 순도 98% 이상의 펩타이드를 확보했으며, 이 가운데 한 제조사에서는 50g 규모의 생산을 확인했다. 물 또는 인산완충식염수(PBS)에서의 용해도는 약 12.5mg/mL로 제시됐다.

PRG-G-02는 현재 전임상 연구 단계다. 임상 진입을 위해서는 EGFR 변이별 약물 반응과 p53 기능 회복의 재현성, BBB 통과 및 뇌종양 조직 내 약물 노출, 정상조직 선택성과 반복투여 안전성을 추가 검증해야 한다. 기술을 다른 치료용 물질의 전달 플랫폼으로 확장할 수 있을지도 추후 확인해야 할 과제로 남았다.