“만성 신장병 환자들 가운데 70% 정도가 당뇨병을 병발질환으로 앓지 않고 있습니다. 이 환자들은 점진적인 신장 기능의 상실과 부정적인 심혈관계 결과가 나타날 위험성이 높지만, 치료법의 진전은 만성 신장병과 2형 당뇨병을 함께 앓고 있는 환자들에게 불균형적으로 치우쳐져 왔습니다.”

바이엘社의 카롤리나 앨드워스 의학이사의 말이다.

바이엘社가 자사의 2형 당뇨병 관련 만성 신장병 치료제 ‘케렌디아’(피네레논)의 적응증 추가 신청서가 FDA에 의해 접수됐다고 8일 공표해 주목할 만해 보인다.

추가 신청이 접수됨에 따라 FDA의 본격적인 심사가 개시된 ‘케렌디아’의 새로운 적응증은 기존의 표준치료를 받고 있고, 당뇨병을 동반하지 않은 성인 만성 신장병 환자들을 치료하는 용도이다.

적응증 추가 신청서는 임상 3상 ‘FIND-CKD 시험’에서 도출된 결과를 근거로 제출되었던 것이다.

이 시험은 기존의 표준치료를 받고 있고 당뇨병을 동반하지 않은 성인 만성 신장병 환자들을 대상으로 ‘케렌디아’ 또는 플라시보를 복용토록 하면서 진행되었던 시험례이다.

시험결과를 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹은 시간이 지남에 따른 신장 기능의 변화율을 의미하는 추정 사구체 여과율(eGFR) 기울기를 측정해 평가한 신장 기능의 감퇴율이 플라시보 대조그룹에 비해 괄목할 만하게 감소한 것으로 나타나면서 일차적 시험목표가 충족됐다.

‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹은 이와 함께 이차적 복합 신장-심혈관계 위험성 결과 또한 플라시보 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만하게 감소한 것으로 입증됐다.

이차적 복합 신장-심혈관계 위험성 결과는 신부전, 지속 추정 사구체 여과율의 57% 이상 감소, 심부전으로 인한 입원 또는 심인성 사망 등을 포함하는 개념이다.

시험에서 나타난 ‘케렌디아’의 안전성 프로필을 보면 앞서 이루어진 임상 3상 시험례들로부터 도출된 내용들과 대동소이했다.

중증 부작용이 수반된 비율을 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹에서 20.9%, 플라시보 대조그룹에서 21.2%로 나타나 유사하게 집계됐다.

현재 ‘케렌디아’는 FDA에 의해 2형 당뇨병 관련 성인 만성 신장병 환자들에게서 지속 추정 사구체 여과율 감퇴, 말기 신장병, 심인성 사망, 치명적이지 않은 심근경색 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소 등의 적응증을 승인받아 환자들을 치료하는 데 사용되고 있다.

또한 ‘케렌디아’는 뇨중 알부민-크레아티닌 비율(UACR) 감소 적응증을 FDA로부터 승인받아 사용되고 있다.

뇨중 알부민-크레아티닌 비율이 감소하면 1형 당뇨병 동반 성인 만성 신장병 환자들에게서 지속 추정 사구체 여과율의 감퇴와 말기 신장병 위험성을 감소시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다.

이밖에도 ‘케렌디아’는 좌심실 박출률 40% 이상의 성인 심부전 환자들에게서 심인성 사망, 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 응급 내원 등의 위험성을 감소시키는 적응증을 FDA로부터 승인받아 사용되고 있다.

카롤리나 앨드워스 의학이사는 “새로운 적응증이 승인될 경우 ‘케렌디아’가 환자들의 신장 기능 감퇴속도를 둔화시키고, 신장‧심혈관계 합병증이 수반될 위험성을 낮추는 데 도움을 줄 수 있게 될 것”이라고 설명했다.

‘FIND-CKD 시험’은 총 1,584명의 당뇨병 비 동반 성인 만성 신장병 환자들이 피험자로 충원된 가운데 진행되었던 피험자 무작위 분류, 이중맹검법, 플라시보 대조, 병렬그룹, 다기관 임상 3상 시험례이다.

이 시험의 피험자들은 당뇨병 비 동반 만성 신장병의 다양한 원인을 반영해 ‘케렌디아’를 복용한 피험자들의 56%는 면역글로불린A 신병증, 국소분절성 사구체 경화증 등의 기저 사구체 질환을 앓고 있는 환자들로, 30%는 고혈압성/허혈성 신병증을 앓고 있는 환자들로 충원됐다.

기저 사구체 질환과 고혈압성/허혈성 신병증은 2형 당뇨병을 제외하면 만성 신장병을 유발하는 양대 원인들로 꼽히고 있다.

시험에서 피험자들은 기존의 표준치료에 병행해 ‘케렌디아’ 또는 플라시보를 복용했다.

기존의 표준치료법 가운데는 상표 표기내용에 기재되어 있는 최대 내약성 용량의 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARB)를 복용하는 내용이 포함되어 있었다.

시험결과를 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 경우 추정 사구체 여과율 기울기가 플라시보 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만하게 개선되면서 일차적 시험목표가 충족됐다.

착수시점부터 32개월에 이르는 기간 동안 평균 연간 추정 사구체 여과율 감퇴율을 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹에서 -3.3mL/min/1.73m²/year로 나타난 반면 플라시보 대조그룹에서는 -4.0mL/min/1.73m²/year로 나타나 두 그룹 사이에 0.7mL/min/1.73m²/year의 차이가 눈에 띄었다.

추정 사구체 여과율 기울기는 만성 신장병 관련 임상시험에서 약물의 효능을 평가하는 대리지표로 갈수록 활발하게 사용되고 있는 추세이다.

핵심적인 이차적 시험목표를 적용해 평가한 결과를 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 경우 사전에 정한 복합 신장-심혈관계 결과의 위험성이 플라시보 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만하게 감소한 것으로 입증됐다.

여기서 복합 신장-심혈관계 결과는 심부전, 지속 추정 사구체 여과율의 57% 이상 감퇴, 심부전으로 인한 입원 또는 심인성 사망 등을 포함하는 개념으로 사용됐다.

‘FIND-CKD 시험’에 참여해 ‘케렌디아’를 복용한 피험자들의 56%는 면역글로불린A 신병증, 국소분절성 사구체 경화증 등의 기저 사구체 질환을 앓고 있는 환자들이었다.

약물치료 관련 부작용(TEAEs)이 수반된 비율을 보면 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 68.3%와 플라시보 대조그룹의 65.4%에서 보고댔다.

약물치료 관련 중증 부작용(TESAEs)은 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 20.9%와 플라시보 대조그룹의 21.2%에서 보고됐다.

특별한 관심을 필요로 한 부작용(AESI)이었던 고칼륨혈증의 경우 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 17%에서 보고되어 플라시보 대조그룹의 13.3%에 비해 높게 나타났다.

중증 고칼륨혈증과 입원 또는 영구적인 약물투여의 중단으로 이어진 고칼륨혈증은 ‘케렌디아’를 복용한 피험자 그룹의 1%와 플라시보 대조그룹의 2%에서 수반됐다.

‘FIND-CKD 시험’의 상세한 결과는 의학 학술지 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’에 게재되었고, 지난 6월 3~6일 영국 글래스고우에서 개최되었던 제 63차 유럽 신장협회(ERA) 학술회의에서 발포댔다.