지난 1월 19일 식품의약품안전처는 엔허투(트라스투주맙 데룩스테칸)에 대해 ‘절제불가능하거나 전이성 환경에서 한 가지 이상의 내분비요법을 받은 HER2 저발현(IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-) 또는 HER2 초저발현(IHC 0, 세포막 염색 관찰) 유방암 환자’에 대한 단일요법 적응증을 승인했다.

이번 허가는 기존 HER2 양성에 국한됐던 표적치료 영역을 HER2 저발현과 초저발현으로 확장한 첫 사례로, 호르몬수용체 양성(HR+) 전이성 유방암 치료 전략에 구조적 변화를 예고한다.

그동안 HR+ 전이성 유방암 환자는 1차 내분비요법과 CDK4/6 억제제 병용치료 이후 질병이 진행되면 항암화학요법으로 전환하는 흐름이 일반적이었다. 그러나 DESTINY-Breast06 3상 연구 결과를 근거로 내분비요법 이후 단계에서 항암화학요법 대비 유의한 무진행생존기간 개선 효과가 확인되면서, HER2 발현이 낮은 환자군에서도 항체-약물접합체(ADC)를 치료 옵션으로 고려할 수 있는 근거가 마련됐다.

이에 한국다이이찌산쿄와 한국아스트라제네카는 20일 더 플라자 호텔 서울에서 기자간담회를 열고, 이번 허가의 임상적 배경과 의미를 설명했다. 발표에서는 HR+이면서 HER2 저발현 또는 초저발현 전이성 유방암 환자에서 13.2개월의 무진행생존기간을 입증한 DESTINY-Breast06 연구 결과와 함께, HER2 진단 기준의 세분화 및 병리 판독 체계 변화가 함께 논의됐다.

이번 적응증 확대는 단순히 치료 대상 환자군을 넓히는 데 그치지 않고, HER2를 ‘양성/음성’의 이분법으로 구분하던 기존 구조에서 벗어나 발현 강도의 스펙트럼에 따라 치료 전략을 재정립하는 전환점으로 해석된다. HR+ 전이성 유방암 영역에서 내분비요법 이후 치료 순서의 재배치와 함께, 병리 진단 단계에서 HER2 저발현 및 초저발현을 보다 정밀하게 구분해야 하는 환경이 동시에 형성되고 있다.

내분비요법 이후 단계에서 항암화학요법 대비 우월성 입증
첫번째 연자로 나선 서울대학교병원 혈액종양내과 임석아 교수는 DESTINY-Breast06 3상 연구 결과를 중심으로 발표를 진행했다. 해당 연구는 HR+이면서 HER2 저발현 또는 초저발현 전이성 유방암 환자 중, 전이성 환경에서 항암화학요법 경험이 없고 최소 1차 이상의 내분비요법 이후 질병이 진행된 환자를 대상으로 설계됐다.

전체 등록 환자는 866명으로, HER2 저발현 713명, 초저발현 153명이 포함됐다. 1차 평가변수는 HER2 저발현 HR+ 환자군에서의 무진행생존기간이었다.

연구 결과, HER2 저발현 환자군에서 엔허투군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 13.2개월로 나타났으며, 항암화학요법군의 8.1개월 대비 5.1개월 연장됐다. 질병 진행 또는 사망 위험은 38% 감소했다.

HER2 저발현과 초저발현을 포함한 전체 ITT 분석군에서도 유사한 경향이 확인됐다. mPFS는 13.2개월 대 8.1개월로, 위험 감소율은 36%(HR 0.64)로 보고됐다.

임 교수는 기저 특성과 관련해 “연구 대상자의 약 90%가 1차 내분비요법과 CDK4/6 억제제 병용요법 이후 질병이 진행된 환자였으며, 일부는 6개월 이내 진행된 내분비 1차 저항성 환자도 포함됐다”고 설명했다.

서브그룹 분석에서도 저발현과 초저발현 간 효과 차이는 크지 않았다. 초저발현 환자에서도 mPFS는 8개월대에서 13개월대로 연장됐다.

객관적 반응률(ORR)은 항암화학요법 대비 약 두 배 수준으로 증가했으며, 반응 지속기간은 약 1년에 달했다.

임 교수는 “내분비요법 이후 치료 옵션이 제한적인 상황에서 1년 이상의 무진행생존기간 확보와 높은 반응률은 치료 전략에 변화를 제시한다”고 설명했다.

안전성은 기존 DESTINY 연구와 일관된 경향을 보였다. 3등급 이상 이상반응은 엔허투군 52.8%, 항암화학요법군 44.4%였다.

약물 관련 간질성 폐질환(ILD)은 1등급 1.6%, 2등급 8.3%, 3등급 0.7%, 5등급 0.7%로 보고됐다.

임 교수는 ILD는 엄격한 모니터링과 조기 중단 전략이 중요하다고 설명했다.

또한 삶의 질(QoL) 평가에서 신체적·정서적 기능 저하와 통증, 피로 지표가 개선된 것으로 보고됐다.

HER2 초저발현 개념 부상…병리 판독 체계의 정밀화
두번째 연자로 나선 서울아산병원 병리과 공경엽 교수는 HER2 진단 체계의 변화를 설명했다. 과거 HER2 분류는 양성과 음성의 이분법 구조였다. 그러나 저발현과 초저발현 개념이 등장하면서 HER2는 하나의 스펙트럼으로 재정의되고 있다.

DESTINY-Breast06 연구에서 지역 판독상 HER2 0으로 분류된 환자를 중앙 판독에서 재평가한 결과, 약 24%는 저발현, 40%는 초저발현으로 재분류됐다.

일부 기관 분석에서도 기존 제로 환자의 절반 이상이 초저발현으로 확인된 사례가 보고됐다.이에 따라 2025년 ASCO-CAP 가이드라인은 HER2 0을 ‘완전 음성’과 ‘희미한 세포막 염색이 관찰되는 0+’로 구분해 보고하도록 권고했다.

공 교수는 “HER2 판독은 치료 대상 환자를 선별하는 핵심 요소가 됐다”고 설명했다.

임 교수에 따르면 미국 NCCN 가이드라인은 HER2 저발현 및 초저발현 HR+ 전이성 유방암에서 내분비요법 이후 항암화학요법 대신 엔허투를 1차 옵션으로 권고하고 있다.

유럽 가이드라인 역시 내분비요법 실패 후 초기 단계에서 T-DXd를 권고하고 있다.

이처럼 DESTINY-Breast06 결과는 단순 적응증 확대를 넘어 치료 순서의 재배치를 의미한다. HR+ 전이성 유방암 환자에서 내분비요법 및 CDK4/6 억제제 실패 이후 항암화학요법에 앞서 HER2 표적 ADC를 고려하는 구조가 형성되고 있다.

치료와 진단의 동시 재편

HR+ 유방암은 전체 유방암의 약 70%를 차지하는 가장 흔한 아형이다.

이번 적응증 확장은 HER2 발현을 양성과 음성으로 단순 구분하던 구조에서 벗어나, 발현 강도의 스펙트럼에 따라 치료 기회를 확장하는 방향으로 전환했음을 의미한다. 저발현과 초저발현 환자군까지 포함함으로써, 진단 단계에서의 정밀 판독과 치료 전략의 재설계가 동시에 요구되고 있다.

엔허투의 허가는 HR+ 전이성 유방암 영역에서 내분비요법 이후 치료 선택지의 범위를 확장하는 동시에, 병리 판독 체계와 가이드라인 구조를 재정의하는 계기로 작용하고 있다.