“Red-hot gene-editing tool CRISPR”
“뜨거운 관심을 받고 있는 크리스퍼(CRISPR) 유전자편집 기술”

미국 국립보건원(NIH) 산하 재조합DNA 자문위원회는 Carl June 박사가 이끄는 펜실바니아대(UPenn) 연구팀의 특정 암환자 치료에서 제3세대 유전자편집 기술인 ‘크리스퍼(CRISPR)-Cas9’을 이용한 임상연구 제안을 승인했다고 최근 밝혔다.

국내에서는 소수의 언론사만 보도자료를 인용해 알려졌던 이 소식은 북미, 유럽과 같은 큰 제약 바이오 시장에서는 비중 있게 다뤄지며 많은  관심을 받고 있다.

실제, 지난달 27일 식품의약품안전처가 주최한 ‘글로벌 바이오 콘퍼런스 2016’ 개막식에서 기조강연을 발표한 Tom Pike(톰 파이크) 퀸타일즈 최고경영자(CEO)도 크리스퍼-Cas9 유전자편집 기술에 대한 미국 국립보건원의 임상연구 승인을 비중있게 언급했다.

국내에서 ‘유전자가위’라는 명칭으로도 알려져 있는 크리스퍼-Cas9은 표적DNA의 특정 염기서열에 특이적으로 결합하는 ‘가이드 RNA (gRNA)’와 특정 염기서열을 자르는 ‘Cas-9’ 제한 효소가 주된 구성요소인 복합체, 또는 시스템이다.

제3세대 유전자편집 기술인 크리스퍼-Cas9은 1세대(ZFNs), 2세대(TALENs)와 비교해 △복잡한 단백질 구조가 없는 단순한 구조의 복합체로서 세포 안으로 용이하게 전달되고 △표적DNA에 존재하는 'PAM(protospacer adjacent motif)'이라는 ‘스페이서 염기’, 즉 유전자편집이 발현되는 ‘신호지점’을 인식하면서 다수의 표적DNA를 타깃할 수 있다는 장점이 있다.

미국 콜롬비아대 Eric Greene 박사는 "방대한 크기의 DNA에서 크리스퍼-Cas9 복합체가 빠르고 정확하게 특정부위를 찾아가는 것은 결국 가이드 RNA와 PAM의 상호작용 때문"이며 "PAM 농도에 따라 DNA의 절단 정도를 조절할 수 있다"고 언급했다.

독성 부작용을 포함하는 크리스퍼-Cas9의 단점도 당연히 존재한다. 

크리스퍼-Cas9 에 대한 초기 연구는 표적DNA를 절단하는 ‘유전자가위’ 기능에 포커스를 맞추었으나, 비표적(non targeted) 위치에서의 절단현상에 대한 연구결과가 나오면서 독성에 대한 이슈가 부각됐다.

비표적 위치에서의 기작과 독성 발현을 고려한 추가적인 연구가 이뤄지면서, 재설계된(modified) Cas9 효소에 대한 연구개발이 현재 진행되고 있다. 아울러 표적DNA를 절단하는 ‘유전자가위’에서 표적DNA의 염기서열을 바꾸는 ‘유전자편집’ 또는 ‘염기편집’ 중심으로 연구 포커스가 이동하고 있는 상황이다.

미국 국립보건원 관련 자문위원회의 승인은 인체 면역세포 중 `T세포`의 유전자를 크리스퍼-Cas9으로 교정해 암 치료 효과를 높이는 방법을 연구하는 것으로 알려져 있다. ‘세포독성T림프구(CTL, cytotoxic T lymphocyte)'라고도 알려진 T세포는 우리 몸의 고유 성분들과는 다른 외부 침입자를 '항원'이라고 하는 최소 단위를 통해 인식하고 공격을 시작한다.

하지만 CTL이 암세포를 외부 침입자로 인식하고 공격해도 대부분의 암환자들의 암이 제거되지 않고 점점 더 악화되어 가는 점에 대해, 연구자들은 CTL의 과다한 공격성이 몸에 해가 되지 않도록 보호하는 장치가 과다하게 작동한다는 점을 주목하게 됐다.

최근 들어 일부 암세포들에서 발견되는 ‘PDL1’이라는 물질이 CTL의 공격성을 무력화시킨다는 사실이 밝혀지면서 PDL1을 차단하는 ‘펨브롤리주맙(pembrolizumab)’ 이라는 면역치료제가 개발됐다. 예로 흑색종을 앓고 있던 지미 카터 전 미국 대통령처럼 펨브롤리주맙 치료 효과가 좋게 나타난 사례들이 소개되고 있다.

펜실바니아대 연구진에 따르면 이번에 미 국립보건원이 승인한 유전자교정 치료 연구의 대상은 다발성 골수종(multiple myeloma), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma) 3가지 종류의 암환자 15명이다.

현재 미FDA 승인을 기다리고 있는 초기 단계 임상시험에 대해 이  연구를 주도하는 Carl June 박사는 “특정 암환자를 대상으로 하는 실험적인 치료접근에 대한 안전성 평가와 크리스퍼 기반의 유전자편집을 적용한 T세포 생성에 대한 가능성을 평가하게 될 것”이라고 밝혔다.