ADC 치료제 성공의 핵심이 ‘타깃’에서 ‘설계’로 이동하고 있는 것일까. 삼성바이오에피스가 검증된 Nectin-4 타깃을 기반으로, 차세대 ADC 블록버스터에 도전장을 던졌다.

삼성바이오에피스가 ‘Nectin-4’를 표적으로 하는 항체-약물접합체(ADC) ‘SBE303’의 비임상 데이터를 AACR 2026에서 공개하며 시장의 관심이 집중되고 있다. 특히 주목받는 점은 새 타깃 발굴이 아니라, 이미 임상과 시장에서 검증된 타깃을 기반으로 설계 경쟁에 집중하려는 전략이다. 성공 확률이 상대적으로 높은 접근이기 때문이다.

검증된 타깃 선택 ‘리스크 낮추고 설계로 승부’

Nectin-4는 세포 표면에 발현되는 세포접착분자 계열의 막단백질로, 요로상피암을 포함한 다양한 고형암에서 과발현된다. 세포 표면에 위치해 항체 접근성이 높고, 결합 이후 세포 내로 효율적으로 내재화(internalization)되는 특성을 지닌다. 이후 리소좀 환경에서 링커가 절단되며 세포독성 약물(페이로드)이 방출된다.

이른바 ‘표적 결합–세포 내 유입–약물 방출’로 이어지는 ADC 작동 메커니즘이 안정적으로 구현되는 것이 강점이다. 학계에서도 생물학적 적합성이 높은 타깃으로 평가하고 있다.

현재 Nectin-4 ADC로 글로벌 규제기관 승인을 받은 제품은 아스텔라스와 시젠(Seagen, 현 화이자)이 개발한 ‘파드셉(PADCEV)’이 유일하다. 파드셉은 2019년 미국 FDA 가속 승인을 시작으로, 2023년 면역항암제 키트루다와의 병용요법을 통해 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에 진입했다.

파드셉과 키트루다 병용요법 3상에서 전체생존기간(OS) 중앙값이 31.5개월에 달해 화학요법군(16.1개월) 대비 사망 위험을 대폭 낮췄다. 이 결과를 기점으로 Nectin-4는 글로벌에서 검증된 타깃으로 자리 잡았다.

타깃의 생물학적 타당성이 확보된 영역에서는 개발 경쟁의 축이 설계로 이동하고 있다. 최근 수원 아주대학교 약학대학에서 열린 ‘PharmaVision–IntegraPharma' 세미나에 참석한 한 신약개발 전문가는 “최근 항암제 분야에서 구조 설계 경쟁이 더욱 치열해지고 있다”면서 “과거에는 타깃을 먼저 발견한 기업이 유리했지만, 이제는 구조 설계 역량에 따라 충분히 역전이 가능한 단계”라고 말했다.

경쟁 핵심은 ‘치료역(안전성) 싸움’

후발 주자들의 경쟁 포인트는 안전성으로 좁혀진다. 파드셉은 강력한 항종양 효과를 입증했지만, 말초신경병증, 피부반응, 고혈당 등 독성 관리가 임상에서 주요 변수로 작용해왔다. 특히 치명적인 피부 독성은 FDA 라벨에 boxed warning(박스형 경고)으로 명시돼 있어, 동일 타깃 내에서도 링커와 페이로드 설계 차이에 따른 안전성, 즉 '치료역(therapeutic window)' 확보가 핵심 쟁점으로 부각됐다.

삼성바이오에피스는 SBE303에 신규 토포이소머레이스 I 억제제 기반 페이로드와 독자적인 베타-글루쿠로니드 절단형 링커(인투셀의 OHPAS™)를 적용했다. 전신 독성은 낮추고 종양 내 특이적 약물 방출은 극대화하는 설계다.

실제 이번 AACR 2026에서 공개된 비임상 데이터에서는 SBE303의 우수한 안전성이 확인됐다. 약동학(PK) 분석 결과, 총 항체(total antibody)와 ADC의 노출 프로파일이 유사하게 나타나 전신 순환계 내 링커 안정성이 확인됐으며, 혈중 유리 페이로드(free payload) 노출도 최소화됐다.

사이노몰거스 원숭이 대상 반복투여 독성시험에서도 SBE303은 40mg/kg/dose의 고용량 정맥투여 시 양호한 내약성을 보였다. 중증 전신 독성이나 예상치 못한 표적 관련 독성은 관찰되지 않았다. 특히 기존 Nectin-4 ADC의 한계였던 피부 독성이 전혀 관찰되지 않았다는 점은 의미가 크다.

관찰된 이상 소견도 대부분 경미하거나 중등도 수준에 그쳤으며, 회복 기간 종료 시점에서 가역적으로 회복됐다. 전반적으로 치료역 확보 가능성을 뒷받침하는 데이터가 도출된 것이다.

유효성도 긍정적으로 확인됐다. 요로상피암을 포함한 다수의 Nectin-4 양성 세포유래 이종이식(CDX) 모델에서 SBE303 투여군은 대조군 대비 통계적으로 유의미한 종양 성장 억제를 보였다.

가장 주목할 점은 기존 약물과의 차별성이다. 낮은 용량으로 효능을 확보하는 수준을 넘어, 전신 독성을 정교하게 제어함으로써 기존 Nectin-4 표적 ADC 대비 더 높은 내약 용량(higher tolerated doses)과 넓은 노출 여유(wider exposure margins)를 확보했다. 이는 SBE303이 향후 임상시험에서 보다 넓고 안정적인 치료역을 제시할 가능성을 시사한다.

Nectin-4 ADC는 향후 적응증 확장 가능성도 전망된다. 요로상피암 외에도 비소세포폐암, 유방암 등 미충족 수요가 높은 다수의 고형암에서 발현되기 때문이다. 현재 시장은 방광암 중심으로 형성돼 있지만, 치료역이 개선된 차세대 Nectin-4 ADC가 등장할 경우 적용 범위는 확대될 가능성이 있다는 분석이 나온다.

SBE303는 최근 임상 1상에 진입했다. 1상에서는 안전성 평가와 함께 용량 증량(dose-escalation)을 통한 적정 용량 탐색이 진행될 예정이다.

국내 항암 신약개발 바이오텍 연구자는 “Nectin-4는 이미 상업적 성공이 입증된 타깃이지만, 기존 MMAE 기반 ADC는 용량제한독성으로 후발 주자 진입 장벽이 높았다”며 “삼성바이오에피스는 신규 페이로드와 OHPAS 링커 설계를 통해 독성은 낮추고, 내약 용량을 높이는 전략을 택했다”고 분석했다. 이어 그는 “이 비임상 결과가 임상시험에서 재현된다면, Nectin-4 ADC 시장에서 SBE303는 베스트 인 클래스로 부상할 가능성이 있다”고 덧붙였다.