“허혈 조직에서 문제는 단순히 혈관이 부족한 상태 자체라기보다, 그 상황을 감지하고 새로운 혈관을 만들어야 하는 저산소 반응이 제대로 작동하지 않는 데 있다. 정상적인 경우에는 산소가 줄어들면 HIF(Hypoxia-Inducible Factor)가 활성화돼 혈관신생이 유도되지만, 노화된 조직에서는 이 반응이 충분히 일어나지 않아 혈관이 회복되지 않는다. 즉, 노화는 허혈 상황에서 HIF 반응이 약해진 상태로 볼 수 있으며, 이 반응을 다시 활성화하는 것이 혈관 재생을 회복하는 핵심이다.”

노벨생리의학상 수상자인 그레그 L. 세멘자(Gregg L. Semenza) 교수의 말이다. 세멘자 교수는 24일 서울대학교 호암교수회관에서 열린 ‘국제 성체줄기세포 심포지엄’에서 ‘허혈, 노화 및 치료적 혈관신생(Ischemia, Aging and Therapeutic Angiogenesis)’을 주제로 발표하며 이같이 설명했다. 허혈은 혈류가 감소해 조직에 산소 공급이 부족한 상태를 말한다.

세멘자 교수는 미국 존스홉킨스대학교 의과대학 유전의학 교수이자 혈관생물학 분야의 세계적인 과학자다. 그는 세포가 산소 농도를 감지하고 적응하는 기전인 HIF 경로를 규명한 공로로 2019년 노벨 생리의학상을 수상했다. 현재까지 400편 이상 논문을 발표하며 암, 심혈관질환, 재생의학 등 다양한 분야에서 저산소 반응 기전 연구를 선도하고 있다.

이번 발표에서 세멘자 교수는 허혈성 질환의 병태생리를 혈관 부족 중심에서 저산소 반응 시스템 저하라는 관점으로 해석하고, 이를 극복하기 위한 전략으로 유전자치료와 세포치료를 결합한 접근 가능성을 제시했다.

쉽게 말해, 허혈 조직은 단순히 전기가 끊긴 상태라기보다, 정전이 발생했을 때 이를 감지하고 예비 전력망을 가동해야 하는 시스템이 제대로 작동하지 않는 상태에 가깝다. 정상적인 경우라면 전력 공급이 차단되면 자동으로 복구 시스템이 작동하지만, 노화된 조직에서는 이러한 반응이 약해져 혈관신생이 제대로 일어나지 않는다.

그는 “허혈 조직에서는 단순히 세포를 투여하는 것만으로는 충분하지 않다”며 “혈관신생 신호를 먼저 만들어 세포가 이동하도록 하고, 저산소 환경에서도 생존할 수 있도록 준비해야 한다”고 말했다. 이어 “결국, 치료 핵심은 세포 자체가 아니라, 세포가 작동할 수 있는 환경을 어떻게 설계하느냐에 있다”고 강조했다.

HIF, 산소 항상성 조절 핵심 전사 인자

세멘자 교수는 HIF를 산소 항상성을 유지하는 핵심 전사 조절자라고 강조했다. 인체는 약 50조 개 세포로 구성돼 있으며, 각 세포는 지속적으로 산소를 필요로 한다. 산소 농도가 감소하면 HIF가 활성화돼 EPO(erythropoietin), VEGF(vascular endothelial growth factor) 등 다양한 유전자 발현을 유도한다. 이 과정에서 세포 유형에 따라 약 1만개 이상의 RNA가 조절된다.

특히 산소 농도가 약 4% 이하로 낮아질 경우 HIF-1α 단백질 수준이 급격히 증가하며, 약 0.5%에서 최대에 도달한다. 이에 따라 적혈구 생성, 혈관신생, 대사 전환 등 전신적·국소적 적응 반응이 동시에 유도된다.

세멘자 교수는 HIF를 단일 경로가 아닌 ‘통합 반응 시스템’으로 설명했다. 그는 “저산소 상태에서 세포는 단순히 혈관을 만드는 데 그치지 않고, 에너지 대사를 전환하고 산소 전달을 높이는 다양한 반응을 동시에 작동시킨다”며 “HIF는 이러한 반응을 총괄하는 마스터 조절자”라고 말했다.

노화, HIF 반응 자체를 약화

핵심은 노화였다. 세멘자 교수 연구팀이 수행한 마우스 대퇴동맥 결찰(femoral artery ligation) 모델에서 연령에 따른 혈류 회복 능력은 뚜렷한 차이가 확인됐다. 2개월 마우스에서는 높은 혈류 회복과 사지 보존율 100%가 확인된 반면, 8개월에서는 약 60% 수준으로 감소했다. 20개월에서는 회복이 현저히 저하되며 조직 괴사와 절단이 발생했다.

동시에 허혈 조직에서 HIF-1α 단백질 유도 수준도 연령 증가에 따라 감소하는 경향이 확인됐다. 이는 노화가 단순한 혈관 기능 저하를 넘어, 저산소에 대한 분자적 반응 자체를 약화시키는 방향으로 작용할 가능성을 시사한다.

세멘자 교수는 “같은 허혈 상황에서도 젊은 개체는 HIF-1α가 강하게 유도되지만, 노화된 개체에서는 이 반응 자체가 충분히 일어나지 않는다”며 “이 차이가 혈관신생 능력 격차로 이어진다”고 설명했다.

또한 HIF-1α 기반 유전자치료(adenovirus, AdCA5)는 연령에 따라 효과 차이를 보였다. 젊은 마우스에서는 혈류 회복을 촉진했지만, 17개월 이상 고령 개체에서는 유의한 치료 효과가 나타나지 않았다. 해당 모델에서는 치료 후에도 조직 괴사와 사지 손실이 관찰됐다. 이는 젊은 동물 모델에서 확인된 치료 효과가 고령 환자군에 그대로 적용되지 않는 이유를 설명하는 결과로 해석할 수 있다.

해법은 유전자·세포·대사 조절 병합

연구팀은 치료 전략을 복합 접근으로 전환했다. 근육 내 HIF-1α 유전자치료와 함께 골수유래 혈관신생세포(BMDAC, bone marrow-derived angiogenic cells)를 정맥 투여하고, 세포에는 DMOG(dimethyloxalylglycine)를 처리해 HIF 분해를 억제하는 방식이다.

이 세 가지 요소를 결합한 결과, 17개월 고령 마우스 모델에서 약 40%의 사지 보존율이 확인됐다. 반면 유전자치료 단독 또는 세포치료 단독에서는 유의한 효과가 나타나지 않았으며, 병합 전략에서만 치료 효과가 관찰됐다.

복합 치료는 ‘신호 형성-세포 동원-환경 적응’, 세 단계로 작동하는 것으로 나타났다. 유전자치료는 VEGF, SDF-1 등 혈관신생 관련 인자 발현을 증가시켜 허혈 조직에 신호를 형성하고, 이 신호는 BMDAC의 이동(homing)을 유도한다. 이어 DMOG 처리된 BMDAC는 β2 integrin 발현 증가와 해당작용 전환을 통해 저산소 환경에서도 생존하며, 결과적으로 혈관 내피세포 증식과 조직 재관류가 촉진된다.

세멘자 교수는 치료 전략 핵심을 ‘환경 설계’로 설명했다. 그는 “허혈 조직에 단순히 세포를 주입하는 것은 효과적이지 않다”며 “먼저 혈관신생 신호를 만들어 세포가 스스로 찾아오도록 하고, 동시에 그 환경에서 생존할 수 있도록 준비시켜야 한다”고 강조했다.

이러한 접근은 미충족 의료 수요가 큰 임상 영역과 맞닿아 있다. 말초동맥질환(PAD)은 대표적인 미충족 의료 수요 분야로, 특히 50세 이상 환자에서 만성 사지위협허혈(CLTI, chronic limb-threatening ischemia)로 진행될 경우 궤양과 괴사를 거쳐 절단으로 이어지는 사례가 적지 않다. 

세멘자 교수는 절단 이후 평균 생존기간이 약 3년 수준에 그친다고 설명했다. 일부 암보다 예후가 나쁜 질환임에도 불구하고, 현재까지 해당 적응증에서 유전자치료나 세포치료 기반으로 확립된 치료 옵션은 제한적인 상황이다.

허혈과 암…HIF의 상반된 역할, 치료 전략 확장

세멘자 교수는 HIF의 양면성도 함께 강조했다. 동일한 분자 경로가 질환에 따라 전혀 다른 치료 전략으로 이어질 수 있다는 점이다.

허혈 질환에서는 HIF 활성화가 혈관신생과 조직 재생을 유도하는 핵심 기전으로 작용한다. 반면 암에서는 종양 내부 저산소 환경에서 HIF가 활성화되며, 종양 성장과 혈관신생, 대사 재편성, 면역 회피를 촉진하는 방향으로 작용한다.

즉, HIF는 한쪽에서는 조직 재생을 돕는 반면, 다른 한쪽에서는 질병 진행을 가속하는 이중적 역할을 한다.

세멘자 교수는 이러한 특성을 바탕으로 HIF를 직접 억제하는 항암 전략을 연구 중이다. 현재 HIF-1과 HIF-2를 동시에 표적하는 소분자 억제제를 개발하고 있으며, 전임상 연구에서 면역항암제와 병용 시 치료 반응이 크게 개선되는 결과를 확인했다고 밝혔다.

특히 면역항암제에 저항성을 보이는 모델에서 완전관해율이 5% 미만에서 40% 이상으로 증가한 점이 강조됐다. 이는 HIF가 종양 미세환경에서 면역 억제 신호를 강화하는 핵심 축으로 작용하고 있음을 시사한다.

세멘자 교수는 “암에서는 HIF가 종양 생존과 성장을 위한 다양한 적응 반응을 유도한다”라며 “이를 억제하면 종양 성장 자체를 제한하는 동시에 면역항암제 반응성도 높일 수 있다”고 설명했다.

한편 이번 행사는 세계줄기세포창생의학임상연구원이 주관하고 바이오스타줄기세포기술연구원이 후원했다. 행사에 참석한 바이오스타그룹 회장이자 네이처셀 라정찬 대표 대표는 “줄기세포 기술이 연구에서 실용화로 넘어가는 과정에서, 한·일·미 협력을 통해 난치질환 치료 가능성이 점차 현실화되고 있다”고 밝혔다.