뇌의 일부 세포에서 발생하는 체세포 변이가 난치성 뇌질환 치료제 개발의 새로운 단서로 떠오르고 있다.

소바젠이 세포 성장과 대사에 관여하는 MTOR(mechanistic target of rapamycin kinase) 유전자를 표적하는 ASO(antisense oligonucleotide) 치료제에서 긍정적인 비임상 성과를 확보했다.

동물모델에서 발작 억제 가능성을 확인하고, 인간 신경세포에서도 기능 개선 효과를 관찰했다. 이를 바탕으로 글로벌 제약사와 공동개발을 추진하며 난치성 뇌질환 치료제 개발에 속도를 내고 있다.

소바젠 이정호 각자대표·최고과학책임자(KAIST 의과학대학원 교수)는 지난 8일 대전컨벤션센터(DCC)에서 열린 '2026 KSMCB 국제 정기학술대회'에서 '뇌 체세포 모자이크 현상: RNA 치료제 표적 발굴을 위한 플랫폼(Brain Somatic Mosaicism: A Platform for RNA Therapeutic Target Discovery)'을 주제로 연구개발 전략과 주요 성과를 발표했다.

이 대표는 “체세포 모자이크 현상은 뇌에만 국한되지 않고 간과 폐, 신장, 피부 등 다양한 조직에서도 나타난다”며 “이러한 체세포 변이를 분석하면 기존 소분자나 항체 치료제로 접근하기 어려웠던 표적도 새롭게 발굴할 수 있으며, siRNA(small interfering RNA)와 ASO 같은 RNA 치료제가 이를 공략하는 새로운 수단이 될 것”이라고 밝혔다.

뇌 일부 세포의 돌연변이, 난치성 뇌전증 치료 표적으로

체세포 모자이크 현상은 발생·성장·노화 과정에서 생긴 후천적 체세포 변이로 인해 하나의 조직 안에 유전적으로 서로 다른 세포 집단이 공존하는 현상을 말한다. 특히 뇌 신경줄기세포에서 발생한 변이는 특정 세포 집단에 남아 신경세포의 발달과 기능을 변화시킬 수 있다.

소바젠은 이러한 변이가 난치성 뇌전증과 일부 뇌종양 등의 발생에 관여한다는 연구를 기반으로 치료 표적을 발굴하고 있다.

대표적인 질환은 제2형 국소피질이형성증(focal cortical dysplasia type II, FCD II)이다. FCD II는 대뇌피질의 발달 이상으로 비정상적인 신경세포가 형성되는 질환으로, 약물난치성 뇌전증의 주요 원인 중 하나다. 기존 항발작약으로 발작 조절이 어려운 환자는 병변을 제거하는 뇌수술을 고려해야 한다.

이 대표 연구팀은 2015년 3월 국제학술지 네이처 메디슨(Nature Medicine)에 '뇌 체세포 MTOR 돌연변이가 난치성 뇌전증을 동반하는 제2형 국소피질이형성증을 유발한다(Brain somatic mutations in MTOR cause focal cortical dysplasia type II leading to intractable epilepsy)'는 논문을 발표했다.

연구팀은 FCD II 환자의 뇌 조직에서 MTOR 유전자 체세포 변이를 확인하고, 동물모델을 통해 해당 변이가 신경세포의 비정상적인 성장과 발작을 유발할 수 있음을 규명했다. 이후 관련 신호전달경로에 관여하는 여러 유전자의 체세포 변이를 확인하며 질환 발생 기전에 관한 근거를 축적했다.

mTOR(mechanistic target of rapamycin)는 MTOR 유전자가 만드는 단백질로, 세포의 성장과 대사, 단백질 합성을 조절하는 핵심 신호전달 인자다. MTOR 유전자에 병적 변이가 발생하면 mTOR 신호가 과도하게 활성화돼 신경세포의 비정상적인 성장과 이동, 과흥분성으로 이어질 수 있다.

소바젠은 해당 발병 기전을 직접 조절하기 위해 MTOR 유전자를 표적하는 ASO 치료제 'SVG105'를 개발하고 있다. ASO는 표적 RNA에 결합해 유전자 발현을 낮추거나 RNA 가공을 조절하는 핵산치료제다.

mTOR 과활성화 조절…발작 억제와 정상 조직 보존 가능성

기존 mTOR 억제제는 해당 신호전달경로를 억제하지만, 정상 조직에서도 mTOR 기능에 영향을 미칠 수 있다. 면역억제와 대사 이상 등 전신 부작용이 대표적인 한계다.

소바젠은 이를 개선하기 위해 MTOR 유전자의 mRNA(messenger RNA)를 감소시키는 ASO 전략을 선택했다. 기존 mTOR 억제제가 이미 만들어진 단백질의 활성을 억제한다면, ASO는 단백질 생산에 필요한 mRNA를 줄여 생성량 자체를 낮춘다. 이를 통해 질환과 연관된 과도한 mTOR 신호를 조절하는 방식이다.

회사가 구축한 FCD II 동물모델에서는 MTOR 표적 ASO 투여 후 발작 빈도가 감소하는 긍정적인 신호가 관찰됐다. 기존 mTOR 억제제와 비교한 동물실험에서도 발작 조절 효과와 안전성 측면에서 유망한 결과를 확보했다.

특히 질환 관련 뇌 조직에서 mTOR 신호전달경로의 과활성화 지표인 인산화 리보솜 단백질 S6(phosphorylated ribosomal protein S6, pS6)가 감소하면서 정상 뇌 조직의 기저 mTOR 신호는 상대적으로 유지되는 양상을 확인했다. 이는 정상 조직에 필요한 신호를 유지하면서 질환 관련 과활성화를 조절하는 치료 전략의 가능성을 보여준다.

이 대표는 “MTOR 유전자 변이는 발생 위치가 다양하기 때문에 모든 변이를 개별적으로 표적하기 어렵다”며 “특정 돌연변이만 구분하기보다 공통된 MTOR mRNA 서열을 표적하는 방식으로 치료 전략을 설계했다”고 설명했다.

이러한 접근은 돌연변이 위치마다 별도의 치료제를 개발하지 않고도 다양한 MTOR 유전자 변이 환자군을 포괄할 수 있다는 장점이 있다.

영장류서 MTOR 유전자 발현 억제 장기간 유지…인간 신경세포 과흥분성도 개선

비인간 영장류(non-human primate)를 대상으로 한 반복투여 평가에서 후보물질 'SVG105-4307'은 마지막 투여 후 12주까지 뇌 표적 조직의 MTOR 유전자 발현 억제 효과를 유지했다.

마지막 투여 12주 후 전두피질에서 MTOR mRNA는 약 70%, mTOR 단백질은 약 80% 감소했다. 뇌척수액에서 측정한 말단 소실 반감기는 117±32일로 나타났다. 이는 중추신경계 내 장기 약물 노출 가능성을 뒷받침하는 약동학적 결과다.

인간 줄기세포에서 유래한 MTOR 유전자 변이 신경세포 모델에서도 긍정적인 결과를 얻었다. 연구진은 MTOR 유전자 변이 신경세포에서 비정상적으로 증가한 전기적 발화 빈도와 군집 발화 빈도가 ASO 처리 후 감소하는 것을 확인했다.

세포 형태도 개선됐다. MTOR 유전자 변이 신경세포의 세포체 면적은 PBS(phosphate-buffered saline) 처리 대조군에서 150.6㎛²였으나 SVG105-4307 처리군에서는 132.1㎛²로 감소했다. 정상 신경세포의 세포체 면적은 129.1㎛²였다. 이는 MTOR 유전자 발현 조절이 비정상적인 신경세포의 기능과 형태를 함께 개선할 수 있음을 시사한다.

15만개 서열에서 후보 1종으로…AI로 약효·독성 함께 검증

소바젠은 표적 발굴부터 후보물질 최적화까지 연결하는 통합 신약개발 플랫폼 'Sovarna'를 구축했다. 플랫폼은 저빈도 체세포 변이 검출 기술 'Sovarin', 질환 관련 변이를 재현하는 중개연구 모델 'Sovarup', 인공지능(AI) 기반 ASO 설계·검증 기술 'Sovaron'으로 구성된다.

Sovarin은 낮은 빈도의 체세포 변이를 찾아 치료 표적을 발굴한다. Sovarup은 해당 변이를 동물모델에 도입해 질환과 유사한 병리적 변화를 재현하고 표적의 연관성을 검증한다. Sovaron은 AI 기반 서열 설계와 고속 대량 스크리닝, 세포·동물모델 평가를 결합해 최종 후보물질을 선별한다.

MTOR 표적 ASO 개발 과정에서는 약 15만개 잠재적 결합 서열에서 출발해 약 600개를 초기 스크리닝하고, 이후 70개, 10개, 3개를 거쳐 최종 후보물질 1개로 압축했다.

이 대표는 “ASO가 결합할 수 있는 서열이 많더라도 모든 부위가 효율적인 것은 아니다”라며 “RNA의 이차 구조와 RNA 결합 단백질, 독성 가능성 등을 종합적으로 고려해 유망한 서열을 선별한다”고 설명했다.

소바젠은 표적 결합력과 유전자 발현 억제 효율뿐 아니라 서열 자체가 유발할 수 있는 독성까지 AI 설계에 반영하고 있다.

이 대표는 “ASO는 서열에 따라 생체 내에서 독성이 발생할 수 있다”며 “서열 특성과 비특이적 단백질 결합 친화도 등을 바탕으로 독성을 예측하는 자체 AI 모델을 개발해 스크리닝 과정에 통합했다”고 밝혔다.

화학적 변형 기술도 고도화하고 있다. 회사는 기존 미국 FDA 승인 ASO 치료제에 활용된 2'-O-메톡시에틸(2'-O-methoxyethyl, 2'-O-MOE) 기반 화학적 변형 기술을 출발점으로 삼아 다양한 자체 변형 기술을 개발하고 있다.

글로벌 공동개발 성과 확보…뇌종양·퇴행성 질환까지 확장

소바젠은 2025년 9월 이탈리아 안젤리니파마(Angelini Pharma)와 SVG105에 대한 글로벌 개발·상업화 권리의 독점적 옵션 계약을 체결했다.

계약에 따라 양사는 비임상 개발을 공동으로 추진한다. 안젤리니파마는 옵션 행사 시 한국과 중국, 홍콩, 마카오, 대만을 제외한 지역에서 후속 임상개발과 상업화를 진행할 권리를 확보한다. 소바젠은 계약금과 별도로 개발·상업화 성과에 따른 최대 약 5억5000만달러의 마일스톤, 향후 판매에 따른 경상기술료를 받을 수 있다.

현재 SVG105는 임상시험계획(IND) 승인 신청을 위한 비임상 개발 단계에 있다. 향후 임상에서 MTOR 유전자 발현 조절이 실제 발작 감소로 이어지는지, 반복투여 시 정상 뇌 조직의 신호전달 기능과 전신 안전성이 유지되는지가 핵심 검증 과제다.

후속 파이프라인도 확대하고 있다. 'SVG106'은 SCN8A 유전자 관련 뇌전증, 'SVG301'은 BRAF 유전자 변이 소아 저등급 신경교종, 'SVG304'는 교모세포종 치료를 목표로 하는 ASO 후보물질이다. 근위축성측삭경화증(ALS) 등 신경퇴행성 질환으로도 연구 범위를 넓히고 있다.

또한 임상개발 중인 소분자 치료제 'SVG103(팍살리십)'과 SLC35A2 유전자를 표적하는 유전자치료제 'SVG104' 등 서로 다른 치료 방식을 병행하며 뇌질환 파이프라인을 다각화하고 있다.

이 대표는 “체세포 모자이크 현상은 뇌뿐 아니라 여러 조직과 질환에서 나타난다”며 “기존 치료 방식으로 접근하기 어려웠던 표적도 siRNA와 ASO 같은 RNA 치료제를 통해 새로운 치료 기회로 연결할 수 있다”고 강조했다.