전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 수치가 최대 88%까지, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치가 최대 62%까지..

일라이 릴리社가 동종계열 최초 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 표적 생체 내 염기 교정제(base editor)로 개발 중인 ‘VERVE-102’의 임상 1b상 ‘Heart-2 시험’에서 도출된 긍정적인 결과를 25일 공개했다.

1회 투여하면 간 내부에서 PCSK9 유전자의 활성이 지속적으로 나타나지 않도록 하고, 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 감소시키는 효과가 발현되도록 설계된 ‘VERVE-102’는 일라이 릴리가 지난해 6월 미국 매사추세츠州 보스턴에 소재한 심혈관계 질환 대응 유전자 치료제 개발 전문 제약기업 버브 테라퓨틱스社(Verve Therapeutics)를 인수키로 합의하면서 확보했던 기대주이다.

‘Heart-2 시험’은 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자들과 조기 관상동맥 질환(CAD) 환자들을 충원한 가운데 ‘VERVE-102’의 효과를 평가하는 내용으로 진행됏다.

이 시험에서 도출된 자료는 24~27일 그리스 아테네에서 열린 유럽 죽상경화증학회(EAS) 학술회의에서 구두발표되었고, 동시에 의학 학술지 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’에 게재됐다.

시험에서 ‘VERVE-102’를 한차례 정맥 내 주사한 결과 평가가 이루어진 전체 용량에서 혈중 PCSK9 단백질의 수치가 유의미하게 줄어든 데다 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 감소한 것으로 분석됐다.

한 예로 35명의 피험자들을 대상으로 중간분석을 진행한 결과를 보면 ‘VERVE-102’를 1회 투여했을 때 PCSK9 수치가 용량의존적으로 평균 51~88% 감소한 것으로 나타났다.

이 시험에서 ‘VERVE-102’는 최소 0.3mg/kg 용량에서부터 최대 1.0mg/kg 용량에 이르기까지 다양한 용량이 투여됐다.

저밀도 지단백 콜레스테롤 수치의 평균 감소도를 보면 0.3mg/kg 용량에서 9%, 0.45mg/kg 용량에서 44%, 0.6mg/kg 용량에서 45%, 0.7mg/kg에서 33%, 0.8mg/kg 용량에서 51%, 1.0mg/kg 용량에서 62% 등으로 집계됐다.

게다가 이 같은 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치의 감소 효과는 투여 후 최대 18개월 동안 지속적으로 관찰됐다.

영국 런던에 소재한 유니버시티 칼리지 런던 의과대학의 리야즈 S. 파텔 교수(심장병학)는 “시험에서 도출된 초기자료를 보면 PCSK9의 생체 내 염기 교정제가 1회 투여로 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 괄목할 만하고 지속적으로 감소시키는 새로운 접근방법이 될 수 있을 것임을 뒷받침하는 고무적인 입증증거가 제시된 것”이라고 말했다.

파텔 교수는 뒤이어 “저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 높게 나타나는 환자들 가운데 다수가 기존의 치료제들을 사용하더라도 지속적인 조절 효과에 도달하는 데 어려움을 겪고 있고, 이로 인해 심혈관계 제 증상이 수반될 위험성이 크게 나타나고 있는 형편”이라며 “관상동맥 질환의 경우 여전히 세계 각국에서 손꼽히는 사망원인의 하나여서 새로운 접근방법의 필요성이 절실하게 요망되고 있다”고 설명했다.

시험에서 ‘VERVE-102’는 전체 용량에서 양호한 내약성이 확인되었고, 약물치료 관련 중증 부작용이나 용량 제한의 필요성을 뒷받침하는 독성의 발생은 보고되지 않았다.

‘VERVE-102’를 투여했을 때 수반된 부작용을 보면 저등급 약물주입 관련반응과 피로 정도가 관찰됐다.

이에 따라 전체 피험자들이 예정되었던 횟수대로 ‘VERVE-102’를 투여받았고, 중도에 배제된 피험자들은 나타나지 않았다.

버브 테라퓨틱스社의 공동설립자였고 현재 일라이 릴리社에서 수석부회장으로 몸담고 있는 세카르 카티레산 박사는 “20년 전 유전학 연구결과를 보면 PCSK9 단백질이 자연적으로 정지된(naturally turned off) 사람들의 경우 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 평생토록 낮게 나타나고, 덕분에 심근경색 발생이 예방되는 것으로 입증된 바 있다”면서 “하지만 오늘날 지속적으로 사용하는 치료제들을 보면 이처럼 평생토록 위험수치를 낮추는 데 어려움이 따르고 있는 것이 현실”이라고 말했다.

그런데 ‘Heart-2 시험’의 결과를 보면 ‘VERVE-102’를 1회 투여했을 때 PCSK9 심장보호 유전자 변이(cardioprotective variants)가 나타나면서 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 감소하는 것과 유사한 효과가 눈에 띄었다고 카티레산 부회장은 설명했다.

이 같은 시험결과는 차후 심혈관계 질환의 치료가 지속적인 증상 관리에서 1회 약물투여로 전환될 수 있을 것임을 시사하는 것이라고 덧붙이기도 했다.

FDA는 평생 동안 심혈관계 제 증상 위험성이 높게 나타나는 고지혈증 환자들에게서 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치는 낮추는 ‘VERVE-102’의 적응증을 ‘패스트 트랙’ 심사대상으로 지정한 바 있다.

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증은 200~250명당 1명 정도의 비율로 나타나고 있다.

평생토록 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 높게 나타나면서 관상동맥 질환을 포함한 조기 심혈관계 질환의 발병으로 이어지게 된다.

관상동맥 질환은 세계 각국에서 3억명 이상이 이로 인해 사망하는 것으로 나타나면서 주요한 사망원인의 하나로 자리매김하고 있다.

한편 일라이 릴리 측은 연내에 ‘VERVE-102’의 임상 2상 시험에 돌입할 수 있도록 한다는 방침이다.