심혈관계 리스크와 제2형 당뇨병 사이에 상관관계가 존재하고, 일부 혈당강하제들의 심혈관계 리스크 관련 불확실성이 제기되고 있는 가운데, 미FDA와 EMA는 제2형 당뇨병 치료제로 개발된 신규조성물질들의 심혈관계 리스크 평가가 필요하다는 입장을 견지하고 있다. 이에 따라 SGLT-2 억제제들의 심혈관계 안전성을 평가하기 위한 몇몇 대규모 임상연구들이 현재 진행되고 있다.

진행중인 대규모 임상연구들에는 몇 가지 공통 요소들이 있다.  우선 예외 없이 이중맹검 (double-blinded) 및 위약 (placebo) 대조 방식으로 진행되고 있으며, 임상연구에 참여한 제2형 당뇨병 환자들 전부 심혈관계 리스크가 높아지고 (increased) 있다.  또 피험자 전부는 제2형 당뇨병 가이드라인을 기반으로 권고된 표준치료 (standard of care)를 받고 있다. 

각각의 임상연구는 규모(size)의 차이가 존재하며, 심혈관계 리스크가 높은 그룹에서부터 낮은 그룹에 이르기까지 피험자 목표집단의 차이도 존재하고 있다.  현재 심혈관계 질환을 앓고 있는 환자들로 참여자격을 제한(예. 심혈관계 리스크가 가장 높은 (highest) 그룹)한 임상연구도 있고, 심혈관계 위험요인이 파악되거나 대혈관 (macrovascular) 합병증 전력이 있는 등 다양한 유형의 환자들이 참여한 임상연구도 있다.

임상연구의 1차종료점도 다양한 양상을 보이고 있다.  심혈관계 아웃컴에 초점을 맞춘 3건의 임상연구는 4-포인트 ‘주요 유해 심혈관계 사건 (MACE)’이 아닌 일반적인 3-포인트 MACE 기준으로 연구의 1차 종료점을 정의했다.  반면 다른 2건의 임상연구는 신장 관련 아웃컴에 주요 포커스를 맞추고 있다.

임상연구에서 관찰된 심혈관계 사건은 미FDA 안전성 사항 및 EMA 관련 지침에서 명시되고 요구하는, 독립적인 임상전문가위원회(CEC)에 의한 평가절차를 거치고 있다.

카나글리플로진: CANVAS 연구
n=4339, 심혈관계 아웃컴, 2017년 종료

지난 2013년 카나글리플로진의 미FDA 허가를 취득하는 시점에 맞춰 중간결과가 공개됐던 CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) 연구는 420건 이상의 3-포인트 MACE 사례가 발생할 때까지 지속될 예정이다.  하지만 잠재적 심혈관계 혜택 여부를 평가하기에는 상대적으로 MACE 목표 숫자가 적은 편이어서, 비교적 제한적인 수준의 근거에 그칠 것으로 보여진다.

CANVAS 연구는 지난 2009년 12월 착수됐고, 심혈관계 질환을 동반하거나 (62.7%) 심혈관계 위험요인들이 파악되는 제2형 당뇨병 환자 4339명 (평균연령 62.4세, HbA1c 8.2%, 체질량 지수 32.1 kg/m2, 여성:남성 비율 34%:66%)을 피험자로 충원하는 과정을 2011년 3월 마쳤다. 오는  2017년 연구결과 보고가 이뤄질 예정이다.

다파글리플로진: DECLARE-TIMI 58 연구
n=17150, 심혈관계 아웃컴, 2019년 종료

DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) 연구는 심혈관계 리스크가 높은 (elevated) 제2형 당뇨병 환자 17150명을 대상으로 1390건의 3-포인트 MACE 사례를 목표로 진행되고 있다. 

오는 2019년 결과보고가 나올 것으로 예상되며, 현재 진행중인 SGLT-2 억제제 계열 임상연구 중 심혈관계 혜택을 가늠하는 가장 큰 규모의 연구다.  다파글리플로진의 심혈관계 혜택에 대한 의문점과, 안전성 관련 기타 의문점에 대한 답을 거론할 수 있는 충분한 근거 확보가 기대되고 있는 상황이다.

카나글리플로진: CANVAS-R 연구
n=5700, 신장 관련 아웃컴, 2017년 종료

카나글리플로진: CREDENCE 연구
n=3627, 신장 관련 아웃컴, 2019년 종료

SGLT-2 억제제의 임상연구 스펙트럼에 카나글리플로진의 신장 관련 아웃컴을 평가하기 위해 설계된 2건의 연구들이 포함돼 있는 점은 의미가 있다는 평가다. 이 중 하나인 CANVAS-R 연구는 제2형 당뇨병 환자 5700명을 대상으로 단백뇨증 진행 (progression of albuminuria) 을 1차 종료점 목표로 오는 2017년 결과 발표를 예상하고 있다. 

CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) 연구는 신장 기능저하 및 질환을 갖고 있는 제2형 당뇨병 환자 3627명을 대상으로 말기 신장질환 (ESKD), 혈중 크레아티닌 2배 증가 (S-creatinine doubling), 신장/심혈관계 원인 사망 (renal/CV death)의 3가지 1차 종료점을 설정, 2019년까지 진행될 예정이다.