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<6> 바이오칩의 개발현황 및 평가방향 <完>
입력 2005-09-26 09:50
수정 최종수정 2006-09-05 17:28
▲ 진재호 보건연구사 식품의약품안전청 생명공학의약품과바이오칩은 DNA 나 단백질과 같은 생물에서 유래된 물질을 반도체와 같은 무기물과 고밀도로 집적화하고 조합하여 만든 것으로서, 사용용도나 응용분야에 따라 정의가 달라질 수 있으나, 기본적으로 생체분자의 고유한 기능을 이용하며 유전자발현 양상, 유전자결합, 단백질분포 등의 생물학적 정보를 얻거나 생화학적 공정 및 반응속도 또는 정보처리속도를 높이는 도구나 장치를 말한다.
바이오칩은 사용되는 생체물질의 용도, 시스템화 정도에 따라 크게 마이크로어레이칩 (Microarray chip)과 랩온어칩 (Lab-on-a-chip, LOC) 또는 마이크로플루이딕스칩 (Microfluidics chip)으로 나뉜다. 때로는 랩온어칩과 마이크로플루이딕스칩을 구분하기도 하나, 마이크로플루이딕스는 랩온어칩에서 구현되는 기술에 포함된다는 것이 전문가들의 공통된 견해이고 본고에서도 이와같이 분류하였다.
마이크로어레이칩은 대상유전자나 단백질을 감지하기 위하여 프로브 (Probe)라 불리는 수 천 혹은 수만개 이상의 DNA나 단백질과 같은 생물 분자가 부착된 칩에 분석 대상물질을 처리하여 그 결합양식을 분석할 수 있는 바이오칩으로서 부착하는 생물분자에 따라 DNA 칩, 단백질칩이 대표적이며 그 밖에 세포칩, glycochip 등을 들 수 있다. DNA칩은 어레이되어진 DNA의 종류, genomic DNA, cDNA, oligo DNA 등 에 따라 세분화되어지기도 하고 사용 시료가 DNA 또는 mRNA 인지에 따라 genotyping 칩과 expression chip으로 나누어진다.
2004년 8월 식약청으로부터 허가받은 HPV Subtyping chip은 환자의 시료로부터 DNA를 추출하여 사람 파필로마바이러스 유전자를 각 HPV의 공통적인 염기서열을 primer로 사용하여 발색형광물질이 표지된 dNTP mix를 사용하여 PCR로 증폭시킨 후 미리 칩위에 어레이되어진 사람 파필로마바이러스 각 subtype들의 특이적인 염기서열과 상보적인 염기서열 oligo DNA와 교잡반응을 시킨 다음 발색 형광물질을 읽을 수 있는 스캐너를 사용하여 분석함으로써 환자에게 감염되어진 HPV subtype을 판별하는 DNA칩은 전형적인 oligo DNA를 이용한 genotyping칩이라고 할 수 있다. 랩온어칩은 MEMS (Micro Electro Mechanical Systems) 기술을 이용하여 칩 위에 미세 유체 채널 (Microfluidic channels)을 만들어 생물 및 화학시료를 가지고 시료의 분리 및 정제, 혼합, 반응, 세척, 검출 등 다양한 작업을 하나의 칩위에서 할 수 있게 만든 것이다.
그 결과 칩 하나가 하나의 실험실형태가 된다는 의미에서 랩온어칩이라 명명한다. 랩온어칩은 다양한 샘플을 아주 적은 양만으로 연속적으로 분석할 수 있는 방법을 제공하여 고속처리 분석을 가능하게 할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
2. 바이오칩과 식약청의 역할
식약청은 2003년 3월부터 바이오칩을 체외진단용의약품으로 분류하였다. 하지만 바이오칩을 이용한 진단제제는 첨단 분자생물학적인 방법을 이용하고 있어 진단목적이나 그 원리가 기존의 다른 체외진단용의약품과 동일하게 적용하기에는 무리가 있으므로 현재 식약청은 바이오칩 태스크포스 팀을 운영하며 증가하는 바이오칩 심사에 적극 대처하고 있다.
그 일환으로 식약청은 바이오칩 관련 선진국의 관련 규정을 참조하여 우리 체외진단용의약품 관리체계를 기초로 하여 바이오칩 평가지침(안)을 마련하였고 산·학·연 관계자들이 참석한 ‘바이오칩 전문가 협의체’에서 협의를 통하여 수정보완하여 지침을 작성하고 있다. 바이칩 평가 지침(안)의 내용을 요약서술하면 다음과 같다.
3. 바이오칩 평가 지침(안)
바이오칩 평가 지침(안)은 칩을 이용한 체외진단용의약품의 기준 및 시험방법에 대한 세부사항을 제시함으로써, 칩 진단제제의 심사자료 작성에 참고자료로 사용하는 것을 목적으로 하며 질병 등의 진단을 목적으로 하는 oligonucleotide, cDNA, protein과 tissue array 같은 마이크로어레이 칩 제제를 대상으로 한다.
Oligonucleotide, cDNA, protein 과 tissue array 같은 마이크로어레이 기술을 이용한 진단제제는 질병에 대한 진단분석과 질병의 감수성, 그리고 의약품의 선정 등을 좋게 하여 의학적 관리를 향상시킨다고 알려져 있다. 하지만, 이 새로운 기술의 전체적인 효과는 불확실하다고 보여지는데, DNA 변화나 다양성을 측정하는 것은 모든 RNA나 protein의 발현성 변화를 측정할 수는 없기 때문이다.
이러한 마이크로어레이 기술을 이용한 진단제제를 개발하고자 할 때는 분석대상 질환과 대상물질과의 관련성이 명확하여야 하나 문헌 고찰을 통하여 새로운 적응증으로 인정되는 사항에 대해서는 식품의약품안전청과의 사전 논의 후 임상평가에 포함시킬 수 있다.
마이크로어레이 칩은 최종 제품뿐만 아니라 제조과정에서의 품질관리가 필요하다. 마이크로어레이 칩의 생산과정 중에 사용되는 시약 및 시험방법은 명확하게 규정되어야 하고, 최종제품은 로트 간 재현성을 검증하여야 한다. 그리고, 기존의 일반적인 관련 규정(의약품 등 기준 및 시험방법 검토의뢰 심사규정중 체외진단용의약품항, 식품의약품안전청고시 제2003-60호)을 참고로 한다.
마이크로어레이 칩을 이용한 진단제제의 허가신청서 작성 시 고려해야 할 사항은 적절한 품질과 유효성을 보여주는 충분한 자료가 제출되어야 하며, 제조방법에 대하여 설명하고, 품질평가를 위한 시험의 실제 데이터 및 분석 검증(validation)자료를 포함하여야 한다.
마이크로어레이 품질평가에 관한 세부내용은 ① 원료약품 및 그분량 ② 성상 ③ 제조 방법 ④ 효능·효과 ⑤ 용법 및 용량 ⑥ 포장단위 ⑦ 저장방법 ⑧ 기준 및 시험방법 ⑨ 근거자료로 구성되어 있다. 마이크로어레이 칩의 분석적 성능평가를 위해서는 여타 체외진단용의약품과 같이 특이도, 민감도, 재현성, 직선성, Cut-off value의 유효성 및 Cut-off 유효성 기준, 적용가능한 시료 조건 및 분석가능 범위, 과다/과소 시료의 영향, 검사 방해 요인, 통계적 유효성, 유효기간 및 보관조건 설정자료 등에 관한 자료가 요구된다. 특히 마이크로어레이 칩을 생산할 때 어레이 과정의 중요한 요소들을 품질관리시스템에 따라 관리하고 있음을 상세히 기술하여야 하며 칩의 디자인, 내부 표준품사용(Internal Control) 여부, Oligonucleotides, Primers, 프로브 등 Capture Elements에 대한 자료, 세척과정과 건조과정(예. 온도, 시간 등)을 포함한 생산 어레이 조건, target 물질을 Matrix에 붙이는 방법, 어레이나 고정된 플랫폼의 구성과 공간적 배치, marker와 target의 특이성, 플랫폼의 안정성, 동시에 여러 검체를 검출하기 위한 최적화 (예. 혼성화 조건, 반응물의 농도, 특이성 조절 등), 검체의 안정성, 혼성화의 최적 조건을 포함한 어레이의 제한적인 요인등에 관한 자료가 포함되어야 한다.
이외에도 마이크로어레이 칩을 분석하기 위해 필요한 분석장치(scanner)에 대해서도 분석장치의 규격(제조사, 모델명), 사용방법 SOP, 분석에 사용되는 특이적인 소프트웨어, 알고리즘(Algorithm)등을 서술하도록 한다.
동 지침(안)은 마이크로어레이 칩을 이용한 진단제제의 모든 사항을 포함하는 것은 아니며, 시험방법 및 과정은 일반적으로 인정되어 사용되고 있는 것들이다. 경우에 따라서 제안된 시험방법을 적용할 수 없거나 또는 다른 시험방법이 더 적절할 경우에는 그 방법에 따를 수 있으며, 이 경우 문제점들을 제시하고 시험 자료와 함께 이론적인 설명이 가능하여야 한다.
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▲ 진재호 보건연구사 식품의약품안전청 생명공학의약품과바이오칩은 DNA 나 단백질과 같은 생물에서 유래된 물질을 반도체와 같은 무기물과 고밀도로 집적화하고 조합하여 만든 것으로서, 사용용도나 응용분야에 따라 정의가 달라질 수 있으나, 기본적으로 생체분자의 고유한 기능을 이용하며 유전자발현 양상, 유전자결합, 단백질분포 등의 생물학적 정보를 얻거나 생화학적 공정 및 반응속도 또는 정보처리속도를 높이는 도구나 장치를 말한다.
바이오칩은 사용되는 생체물질의 용도, 시스템화 정도에 따라 크게 마이크로어레이칩 (Microarray chip)과 랩온어칩 (Lab-on-a-chip, LOC) 또는 마이크로플루이딕스칩 (Microfluidics chip)으로 나뉜다. 때로는 랩온어칩과 마이크로플루이딕스칩을 구분하기도 하나, 마이크로플루이딕스는 랩온어칩에서 구현되는 기술에 포함된다는 것이 전문가들의 공통된 견해이고 본고에서도 이와같이 분류하였다.
마이크로어레이칩은 대상유전자나 단백질을 감지하기 위하여 프로브 (Probe)라 불리는 수 천 혹은 수만개 이상의 DNA나 단백질과 같은 생물 분자가 부착된 칩에 분석 대상물질을 처리하여 그 결합양식을 분석할 수 있는 바이오칩으로서 부착하는 생물분자에 따라 DNA 칩, 단백질칩이 대표적이며 그 밖에 세포칩, glycochip 등을 들 수 있다. DNA칩은 어레이되어진 DNA의 종류, genomic DNA, cDNA, oligo DNA 등 에 따라 세분화되어지기도 하고 사용 시료가 DNA 또는 mRNA 인지에 따라 genotyping 칩과 expression chip으로 나누어진다.
2004년 8월 식약청으로부터 허가받은 HPV Subtyping chip은 환자의 시료로부터 DNA를 추출하여 사람 파필로마바이러스 유전자를 각 HPV의 공통적인 염기서열을 primer로 사용하여 발색형광물질이 표지된 dNTP mix를 사용하여 PCR로 증폭시킨 후 미리 칩위에 어레이되어진 사람 파필로마바이러스 각 subtype들의 특이적인 염기서열과 상보적인 염기서열 oligo DNA와 교잡반응을 시킨 다음 발색 형광물질을 읽을 수 있는 스캐너를 사용하여 분석함으로써 환자에게 감염되어진 HPV subtype을 판별하는 DNA칩은 전형적인 oligo DNA를 이용한 genotyping칩이라고 할 수 있다. 랩온어칩은 MEMS (Micro Electro Mechanical Systems) 기술을 이용하여 칩 위에 미세 유체 채널 (Microfluidic channels)을 만들어 생물 및 화학시료를 가지고 시료의 분리 및 정제, 혼합, 반응, 세척, 검출 등 다양한 작업을 하나의 칩위에서 할 수 있게 만든 것이다.
그 결과 칩 하나가 하나의 실험실형태가 된다는 의미에서 랩온어칩이라 명명한다. 랩온어칩은 다양한 샘플을 아주 적은 양만으로 연속적으로 분석할 수 있는 방법을 제공하여 고속처리 분석을 가능하게 할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
2. 바이오칩과 식약청의 역할
식약청은 2003년 3월부터 바이오칩을 체외진단용의약품으로 분류하였다. 하지만 바이오칩을 이용한 진단제제는 첨단 분자생물학적인 방법을 이용하고 있어 진단목적이나 그 원리가 기존의 다른 체외진단용의약품과 동일하게 적용하기에는 무리가 있으므로 현재 식약청은 바이오칩 태스크포스 팀을 운영하며 증가하는 바이오칩 심사에 적극 대처하고 있다.
그 일환으로 식약청은 바이오칩 관련 선진국의 관련 규정을 참조하여 우리 체외진단용의약품 관리체계를 기초로 하여 바이오칩 평가지침(안)을 마련하였고 산·학·연 관계자들이 참석한 ‘바이오칩 전문가 협의체’에서 협의를 통하여 수정보완하여 지침을 작성하고 있다. 바이칩 평가 지침(안)의 내용을 요약서술하면 다음과 같다.
3. 바이오칩 평가 지침(안)
바이오칩 평가 지침(안)은 칩을 이용한 체외진단용의약품의 기준 및 시험방법에 대한 세부사항을 제시함으로써, 칩 진단제제의 심사자료 작성에 참고자료로 사용하는 것을 목적으로 하며 질병 등의 진단을 목적으로 하는 oligonucleotide, cDNA, protein과 tissue array 같은 마이크로어레이 칩 제제를 대상으로 한다.
Oligonucleotide, cDNA, protein 과 tissue array 같은 마이크로어레이 기술을 이용한 진단제제는 질병에 대한 진단분석과 질병의 감수성, 그리고 의약품의 선정 등을 좋게 하여 의학적 관리를 향상시킨다고 알려져 있다. 하지만, 이 새로운 기술의 전체적인 효과는 불확실하다고 보여지는데, DNA 변화나 다양성을 측정하는 것은 모든 RNA나 protein의 발현성 변화를 측정할 수는 없기 때문이다.
이러한 마이크로어레이 기술을 이용한 진단제제를 개발하고자 할 때는 분석대상 질환과 대상물질과의 관련성이 명확하여야 하나 문헌 고찰을 통하여 새로운 적응증으로 인정되는 사항에 대해서는 식품의약품안전청과의 사전 논의 후 임상평가에 포함시킬 수 있다.
마이크로어레이 칩은 최종 제품뿐만 아니라 제조과정에서의 품질관리가 필요하다. 마이크로어레이 칩의 생산과정 중에 사용되는 시약 및 시험방법은 명확하게 규정되어야 하고, 최종제품은 로트 간 재현성을 검증하여야 한다. 그리고, 기존의 일반적인 관련 규정(의약품 등 기준 및 시험방법 검토의뢰 심사규정중 체외진단용의약품항, 식품의약품안전청고시 제2003-60호)을 참고로 한다.
마이크로어레이 칩을 이용한 진단제제의 허가신청서 작성 시 고려해야 할 사항은 적절한 품질과 유효성을 보여주는 충분한 자료가 제출되어야 하며, 제조방법에 대하여 설명하고, 품질평가를 위한 시험의 실제 데이터 및 분석 검증(validation)자료를 포함하여야 한다.
마이크로어레이 품질평가에 관한 세부내용은 ① 원료약품 및 그분량 ② 성상 ③ 제조 방법 ④ 효능·효과 ⑤ 용법 및 용량 ⑥ 포장단위 ⑦ 저장방법 ⑧ 기준 및 시험방법 ⑨ 근거자료로 구성되어 있다. 마이크로어레이 칩의 분석적 성능평가를 위해서는 여타 체외진단용의약품과 같이 특이도, 민감도, 재현성, 직선성, Cut-off value의 유효성 및 Cut-off 유효성 기준, 적용가능한 시료 조건 및 분석가능 범위, 과다/과소 시료의 영향, 검사 방해 요인, 통계적 유효성, 유효기간 및 보관조건 설정자료 등에 관한 자료가 요구된다. 특히 마이크로어레이 칩을 생산할 때 어레이 과정의 중요한 요소들을 품질관리시스템에 따라 관리하고 있음을 상세히 기술하여야 하며 칩의 디자인, 내부 표준품사용(Internal Control) 여부, Oligonucleotides, Primers, 프로브 등 Capture Elements에 대한 자료, 세척과정과 건조과정(예. 온도, 시간 등)을 포함한 생산 어레이 조건, target 물질을 Matrix에 붙이는 방법, 어레이나 고정된 플랫폼의 구성과 공간적 배치, marker와 target의 특이성, 플랫폼의 안정성, 동시에 여러 검체를 검출하기 위한 최적화 (예. 혼성화 조건, 반응물의 농도, 특이성 조절 등), 검체의 안정성, 혼성화의 최적 조건을 포함한 어레이의 제한적인 요인등에 관한 자료가 포함되어야 한다.
이외에도 마이크로어레이 칩을 분석하기 위해 필요한 분석장치(scanner)에 대해서도 분석장치의 규격(제조사, 모델명), 사용방법 SOP, 분석에 사용되는 특이적인 소프트웨어, 알고리즘(Algorithm)등을 서술하도록 한다.
동 지침(안)은 마이크로어레이 칩을 이용한 진단제제의 모든 사항을 포함하는 것은 아니며, 시험방법 및 과정은 일반적으로 인정되어 사용되고 있는 것들이다. 경우에 따라서 제안된 시험방법을 적용할 수 없거나 또는 다른 시험방법이 더 적절할 경우에는 그 방법에 따를 수 있으며, 이 경우 문제점들을 제시하고 시험 자료와 함께 이론적인 설명이 가능하여야 한다.
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