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<5> 유전자치료제의 우수 심사 기준
입력 2005-09-21 14:05
수정 최종수정 2006-09-05 17:34
유전자치료의 핵심적인 요소는 치료효과를 지니고 있는 유전자 즉 치료 유전자와 치료유전자를 안전, 효율적으로 인체에 전달하는 벡터 그리고 세포배양 및 공학 기술이다. 치료유전자를 전달하는 벡터로는 구조적으로 바이러스성 벡터와 비바이러스성 벡터로 나뉜다. 바이러스성 벡터는 아데노바이러스나 레트로바이러스 등을 사용하여 벡터를 만드는 것으로, 바이러스로부터 유전자의 대부분, 혹은 일부 필수 유전자를 없애 증식 불가능(defective virus)하게 만들고 치료유전자를 집어넣어 제조한다. 비바이러스성 벡터는 주로 DNA 를 인체에 직접 주사하는데, DNA 상태로 그대로 사용하거나(naked DNA) 리포솜 등의 특수 화합물로 DNA를 코팅하여 사용하며 한시적인 유전자 발현으로 치료효과를 나타낼 수 있는 질환에 적합하며 안전성, 대량생산, 비용 등의 측면에서 장점이 있다.
유전자치료제의 종류로서는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스, 플라스미드 DNA, lipofection 등이 있으며, 투여방법은 환자로부터 세포를 분리하여 유전적으로 변형한 뒤 주입하는 ex vivo법과 유전자전달 벡터를 환자에게 직접 투여하는 in vivo법이 있다.
유전자치료제에 대한 임상시험은 전세계적으로 970여건 (2004년 현재)이 진행되고 있으며 국가별로는 미국 (66%), 영국 (11%), 독일 (6.4%), 스위스 (3.4%), 프랑스 (1.8%)가 차지하고 있으며, 질환별로는 암치료 목적이 전체의 2/3를 차지하고 있다. 치료용 벡터로는 레트로바이러스 (27%), 아데노바이러스 (26%), naked DNA (15%), Pox/vaccinia virus (12%), lipofection (8.6%)순으로 차지하고 있다. 현재 우리나라는 naked DNA 벡터 1건, DNA 백신 1건이 임상중이며, 레트로바이러스, 백시니아바이러스, 아데노바이러스, naked DNA 벡터를 이용한 유전제가 현재 상담중이다.
유전자치료제 관련하여 임상승인 및 품목허가를 위한 규정은 식약청고시 제2002-65호 (2002. 12. 3.) "의약품임상시험계획승인지침", 식약청고시 제2003-60호 (2003. 12) “의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정", 식약청고시 제2003-17호 (2003. 4. 14.) "의약품등의안전성유효성심사에관한규정", 식약청고시 제2003-26호 (2003. 5. 23.) "생물학적제제등허가및심사에관한규정" 등이 있다.
임상시험계획 승인을 위한 제출자료 요건은 임상시험계획서 또는 임상시험변경계획서, 기준에서 정한 적합한 시설을 입증하는 자료 (GMP), 자가기준 및 시험방법, 안전성 유효성과 관련하여 식품의약품안전청장이 정하여 고시한 자료이다.
이 중 자가기준및시험방법에 관한 제출자료를 벡터를 이용하는 경우로서 설명하면 다음과 같다. 원액 또는 최종원액에 대하여 정의, 성상, 무균시험, 마이코플라스마 부정시험, 엔도톡신 시험, 외래성 바이러스 부정시험, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가시험을 설정한다. 유전자치료제의 기준 및 시험방법은 명칭, 성상, 무균시험, 엔도톡신 시험, 이상독성부정, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가, 잔류항생물질, 잔류 화학물질, 잔류유기 용매, 지질 등에 대한 함량, 확인 시험을 설정한다.
또한 유전자치료제의 기준 및 시험방법을 검토하기 위해서는 유전자치료제의 개발, 생산 및 특성결정에 관한 자료가 요구되므로 다음의 근거자료를 첨부하여 제출하여야 한다. 세포를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 세포채취, 세포배양, 세포은행 과정, 제조과정중에 사용되는 물질에 대한 규격 등이고 벡터를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 벡터의 제조 및 특성결정에 관한 자료, 벡터 생산시스템에 관한 자료, 마스터 바이러스은행(바이러스가 치료벡터 제조시 종바이러스(seed)로 사용될 경우)에 관한 자료, 핵산 복합체 관련자료 등이 있다.
안전하고 효과가 있는 유전자치료제로서의 심사를 위해서는 다음과 같은 자료에 근거하여 안전성 및 유효성을 증명하여야 하며, 이는 원칙을 제시한 것이며, 제품의 특성 및 과학적 타당성에 따라 종합적인 판단에 따라 자료의 구성은 달라질 수 있기 때문에, 연구·개발자들은 최대한 많은 정보를, 제품 개발 초기에 식약청 유전자치료제의 안전성·유효성 심사자와 상담을 지속적으로 하는 것이 허가를 위한 가장 빠른 지름길이다.
1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료
적용할 대상질환에 대한 간략한 소개, 신청한 의약품을 선택한 이론적 근거 및 현재 치료가능한 방법에 대해서 기술한 자료
2. 구조결정 물리화학적·생물학적 성질에 관한 자료
안전성 유효성 검토에 도움이 되는 사항인 최종 투여물질의 구조, 성질, 제조방법, 구성성분, 유효성분 함량기준, 순되ㅅ험 등을 기재한 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료와 생물학적 활성, 역가 등을 기재한 생물학적 성질에 관한 자료 및 심사대상 품목의 품질 수준과 규격 등을 확인할 수 있는 자료로서 기준 및 시험방법, 국내외에서 특허 등을 취득한 경우에는 특허등록 사본을 첨부한 자료이다. 바이러스 벡터, 비바이러스 벡터, DNA와 RNA를 직접 도입하는 등의 제조방법, ex vivo 또는 in vivo 등의 투여방법에 따라 제출자료의 구성이 다르다.
3. 안정성에관한 자료
“의약품등의안정성시험기준(식약청고시)”을 참조하여 보관조건, 유효기간이 적정하게 설정되었음을 확인할 수 있는 자료
4. 독성시험에 관한 자료
제품의 특성에 따라 요구되는 독성시험자료의 구성 및 실험디자인이 달라질 수있으므로, 개발초기부터 식품의약품안전청과 상담하여 시험항목을 설정하는 것이 가장 빠른 개발의 지름길이라고 생각되며, 그 항목을 간략하게 기술하면, 단회투여독성시험, 반복투여 독성시험, 생식·발생 독성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 기타독성시험 (국소반응성시험, 면역독성시험) 등이 있다.
5. 효력시험 자료
유전자도입 배양세포 및 실험동물을 이용한 자료로서 효력 입증을 제시하여 한다.
6. 흡수·분포·대사·배설시험 자료
유전자치료제의 흡수, 분포 등 체내동태에 관한 실험결과와 유전자 도입세포의 생존기간을 기술한 시험자료, 또한 생체 외(ex-vivo)의 유전자치료제가 어떤 특정조직(세포)에 도달할 필요가 있을 경우에는 생체 내 목적하는 부위에 분포됨을 기술한 시험자료.
7. 임상시험성적에 관한 자료
임상시험성적에 관한 자료는 유전자치료제의 임상시험실시의 타당성, 시술기관, 피험자의 선정기준과 제외기준. 임상시험 실시 기간과 피험자수의 예상치, 치료방법, 피험자의 추적 조사 (Patient follow up) 등에 관한 기술한 자료를 포함하여야 하며, 자세한 사항은 식품의약품안전청 생물의약품평가과와 상담하길 바란다.
8. 외국의 사용현황등에 관한 자료
동일하거나 유사한 방법으로 수행된 다른 유전자치료제 임상시험결과를 포함한 외국에서의 임상시험 승인 신청사항 및 진행사항을 기술한 자료
9. 다른 치료법과의 비교 자료
유전자 치료 대상질환에 대한 유전자치료제 이외의 다른 치료법과 비교 검토한 자료
유전자치료제는 많은 돌파구와 희망을 제시하고 있지만, 생각하지 못했던 프랑스의 사망례 등을 포함한 여러 차례의 난관 때문에 임상시험의 중지와 재개를 반복하는 등 연구가 가속도를 얻지 못하였다. 2005년 최근에도 중증 복합 면역결핍질환 (X-SCID) 환자 등을 대상으로 한 유전자치료제 임상 도중 백혈병 등이 보고된 바 있다. 2005년 3월 5일 미국 세포·조직·유전자치료 자문위원회에서는 유익성 및 위해성을 종합적으로 고려하여 유전자치료제의 임상 재개를 승인하였다. 앞으로도 많은 어려움에 봉착할 가능성도 있다. 그러나, 더 이상의 치료방법이 없는 많은 난치성질환 치료를 위한 유전자치료제는 더욱 더 많은 연구가 진행되어야 하고, 오늘의 이 어려움, 어려움을 이겨내기 위한 노력을 통하여 많은 훌륭한 국내외 연구·개발자들이 내일의 성공을 이룰 수 있기를 바라며, 많은 환자에게 밝게 웃는 모습을 선사해주길 기대한다.
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<5> 유전자치료제의 우수 심사 기준
- 기자
- 입력 2005-09-21 14:05 수정 최종수정 2006-09-05 17:34
유전자치료의 핵심적인 요소는 치료효과를 지니고 있는 유전자 즉 치료 유전자와 치료유전자를 안전, 효율적으로 인체에 전달하는 벡터 그리고 세포배양 및 공학 기술이다. 치료유전자를 전달하는 벡터로는 구조적으로 바이러스성 벡터와 비바이러스성 벡터로 나뉜다. 바이러스성 벡터는 아데노바이러스나 레트로바이러스 등을 사용하여 벡터를 만드는 것으로, 바이러스로부터 유전자의 대부분, 혹은 일부 필수 유전자를 없애 증식 불가능(defective virus)하게 만들고 치료유전자를 집어넣어 제조한다. 비바이러스성 벡터는 주로 DNA 를 인체에 직접 주사하는데, DNA 상태로 그대로 사용하거나(naked DNA) 리포솜 등의 특수 화합물로 DNA를 코팅하여 사용하며 한시적인 유전자 발현으로 치료효과를 나타낼 수 있는 질환에 적합하며 안전성, 대량생산, 비용 등의 측면에서 장점이 있다.
유전자치료제의 종류로서는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스, 플라스미드 DNA, lipofection 등이 있으며, 투여방법은 환자로부터 세포를 분리하여 유전적으로 변형한 뒤 주입하는 ex vivo법과 유전자전달 벡터를 환자에게 직접 투여하는 in vivo법이 있다.
유전자치료제에 대한 임상시험은 전세계적으로 970여건 (2004년 현재)이 진행되고 있으며 국가별로는 미국 (66%), 영국 (11%), 독일 (6.4%), 스위스 (3.4%), 프랑스 (1.8%)가 차지하고 있으며, 질환별로는 암치료 목적이 전체의 2/3를 차지하고 있다. 치료용 벡터로는 레트로바이러스 (27%), 아데노바이러스 (26%), naked DNA (15%), Pox/vaccinia virus (12%), lipofection (8.6%)순으로 차지하고 있다. 현재 우리나라는 naked DNA 벡터 1건, DNA 백신 1건이 임상중이며, 레트로바이러스, 백시니아바이러스, 아데노바이러스, naked DNA 벡터를 이용한 유전제가 현재 상담중이다.
유전자치료제 관련하여 임상승인 및 품목허가를 위한 규정은 식약청고시 제2002-65호 (2002. 12. 3.) "의약품임상시험계획승인지침", 식약청고시 제2003-60호 (2003. 12) “의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정", 식약청고시 제2003-17호 (2003. 4. 14.) "의약품등의안전성유효성심사에관한규정", 식약청고시 제2003-26호 (2003. 5. 23.) "생물학적제제등허가및심사에관한규정" 등이 있다.
임상시험계획 승인을 위한 제출자료 요건은 임상시험계획서 또는 임상시험변경계획서, 기준에서 정한 적합한 시설을 입증하는 자료 (GMP), 자가기준 및 시험방법, 안전성 유효성과 관련하여 식품의약품안전청장이 정하여 고시한 자료이다.
이 중 자가기준및시험방법에 관한 제출자료를 벡터를 이용하는 경우로서 설명하면 다음과 같다. 원액 또는 최종원액에 대하여 정의, 성상, 무균시험, 마이코플라스마 부정시험, 엔도톡신 시험, 외래성 바이러스 부정시험, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가시험을 설정한다. 유전자치료제의 기준 및 시험방법은 명칭, 성상, 무균시험, 엔도톡신 시험, 이상독성부정, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가, 잔류항생물질, 잔류 화학물질, 잔류유기 용매, 지질 등에 대한 함량, 확인 시험을 설정한다.
또한 유전자치료제의 기준 및 시험방법을 검토하기 위해서는 유전자치료제의 개발, 생산 및 특성결정에 관한 자료가 요구되므로 다음의 근거자료를 첨부하여 제출하여야 한다. 세포를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 세포채취, 세포배양, 세포은행 과정, 제조과정중에 사용되는 물질에 대한 규격 등이고 벡터를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 벡터의 제조 및 특성결정에 관한 자료, 벡터 생산시스템에 관한 자료, 마스터 바이러스은행(바이러스가 치료벡터 제조시 종바이러스(seed)로 사용될 경우)에 관한 자료, 핵산 복합체 관련자료 등이 있다.
안전하고 효과가 있는 유전자치료제로서의 심사를 위해서는 다음과 같은 자료에 근거하여 안전성 및 유효성을 증명하여야 하며, 이는 원칙을 제시한 것이며, 제품의 특성 및 과학적 타당성에 따라 종합적인 판단에 따라 자료의 구성은 달라질 수 있기 때문에, 연구·개발자들은 최대한 많은 정보를, 제품 개발 초기에 식약청 유전자치료제의 안전성·유효성 심사자와 상담을 지속적으로 하는 것이 허가를 위한 가장 빠른 지름길이다.
1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료
적용할 대상질환에 대한 간략한 소개, 신청한 의약품을 선택한 이론적 근거 및 현재 치료가능한 방법에 대해서 기술한 자료
2. 구조결정 물리화학적·생물학적 성질에 관한 자료
안전성 유효성 검토에 도움이 되는 사항인 최종 투여물질의 구조, 성질, 제조방법, 구성성분, 유효성분 함량기준, 순되ㅅ험 등을 기재한 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료와 생물학적 활성, 역가 등을 기재한 생물학적 성질에 관한 자료 및 심사대상 품목의 품질 수준과 규격 등을 확인할 수 있는 자료로서 기준 및 시험방법, 국내외에서 특허 등을 취득한 경우에는 특허등록 사본을 첨부한 자료이다. 바이러스 벡터, 비바이러스 벡터, DNA와 RNA를 직접 도입하는 등의 제조방법, ex vivo 또는 in vivo 등의 투여방법에 따라 제출자료의 구성이 다르다.
3. 안정성에관한 자료
“의약품등의안정성시험기준(식약청고시)”을 참조하여 보관조건, 유효기간이 적정하게 설정되었음을 확인할 수 있는 자료
4. 독성시험에 관한 자료
제품의 특성에 따라 요구되는 독성시험자료의 구성 및 실험디자인이 달라질 수있으므로, 개발초기부터 식품의약품안전청과 상담하여 시험항목을 설정하는 것이 가장 빠른 개발의 지름길이라고 생각되며, 그 항목을 간략하게 기술하면, 단회투여독성시험, 반복투여 독성시험, 생식·발생 독성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 기타독성시험 (국소반응성시험, 면역독성시험) 등이 있다.
5. 효력시험 자료
유전자도입 배양세포 및 실험동물을 이용한 자료로서 효력 입증을 제시하여 한다.
6. 흡수·분포·대사·배설시험 자료
유전자치료제의 흡수, 분포 등 체내동태에 관한 실험결과와 유전자 도입세포의 생존기간을 기술한 시험자료, 또한 생체 외(ex-vivo)의 유전자치료제가 어떤 특정조직(세포)에 도달할 필요가 있을 경우에는 생체 내 목적하는 부위에 분포됨을 기술한 시험자료.
7. 임상시험성적에 관한 자료
임상시험성적에 관한 자료는 유전자치료제의 임상시험실시의 타당성, 시술기관, 피험자의 선정기준과 제외기준. 임상시험 실시 기간과 피험자수의 예상치, 치료방법, 피험자의 추적 조사 (Patient follow up) 등에 관한 기술한 자료를 포함하여야 하며, 자세한 사항은 식품의약품안전청 생물의약품평가과와 상담하길 바란다.
8. 외국의 사용현황등에 관한 자료
동일하거나 유사한 방법으로 수행된 다른 유전자치료제 임상시험결과를 포함한 외국에서의 임상시험 승인 신청사항 및 진행사항을 기술한 자료
9. 다른 치료법과의 비교 자료
유전자 치료 대상질환에 대한 유전자치료제 이외의 다른 치료법과 비교 검토한 자료
유전자치료제는 많은 돌파구와 희망을 제시하고 있지만, 생각하지 못했던 프랑스의 사망례 등을 포함한 여러 차례의 난관 때문에 임상시험의 중지와 재개를 반복하는 등 연구가 가속도를 얻지 못하였다. 2005년 최근에도 중증 복합 면역결핍질환 (X-SCID) 환자 등을 대상으로 한 유전자치료제 임상 도중 백혈병 등이 보고된 바 있다. 2005년 3월 5일 미국 세포·조직·유전자치료 자문위원회에서는 유익성 및 위해성을 종합적으로 고려하여 유전자치료제의 임상 재개를 승인하였다. 앞으로도 많은 어려움에 봉착할 가능성도 있다. 그러나, 더 이상의 치료방법이 없는 많은 난치성질환 치료를 위한 유전자치료제는 더욱 더 많은 연구가 진행되어야 하고, 오늘의 이 어려움, 어려움을 이겨내기 위한 노력을 통하여 많은 훌륭한 국내외 연구·개발자들이 내일의 성공을 이룰 수 있기를 바라며, 많은 환자에게 밝게 웃는 모습을 선사해주길 기대한다.
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