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신약정보: 새로운 계열의 당뇨병 치료제
Sitagliptin: A Dipeptidyl Peptidase ⅣInhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes
부산 인제대 백병원 약제부
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2003년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자수를 약 1억 9천 4백만 명으로 추산하고 있다. 약 70%의 환자가 우리나라가 포함되는 아시아-태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고한 바 있는데, 우리나라의 경우 2003년 당뇨병 환자 수는 전 인구의 8.29%인 401만 여명으로 추산되고 있다. 경제적 손실도 천문학적 액수에 달해 미국의 경우 1년에 약 1,000억 불 이상이 소요되는 것으로 알려지고 있고 우리나라의 경우에서도 2004년 건강보험공단에 당뇨병으로 청구된 진료비만 무려 2,711억 원에 이르는 것으로 보고된 바 있다. 현재 제2형 당뇨에 사용되는 약제로는 인슐린 분비를 촉진하는 sulfonylurea, 간에서의 당합성을 감소시키는 biguanide(metformin), 장에서의 당흡수를 감소시키는 -glucosidase inhibitor(acarbose, voglibose), 목표 세포에서 당섭취를 증가시키는 peroxisome proliferators activated receptor(PPAR) agonist(thiazolidinedione), sulfonylurea와는 별도의 receptor를 통해 작용해 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키는 meglitinide(repaglinide, nateglinide) 등이 있다. 이러한 다양한 치료방법에도 불구하고 아직 완전한 혈당조절이 이루어지고 있지는 않다. 최근의 주요 타켓은 incretin 유사 호르몬의 작용에 있다. 식후 혈당에 의해 췌장에서 인슐린 분비가 일어나고 이에 따라 소화기 세포에서 incretin이 분비된다. 최근의 연구에서 glucagon-like peptide(GLP-1)가 주요 이슈이다. GLP-1은 incretin hormone으로서 식후에 분비된다. GLP-1는 인슐린 생합성과 분비에 관여하고 glucagon 분비를 저해하여 당항상성 조절 역할을 담당한다. 또한 식욕을 떨어뜨리고, 위배출시간을 지연시키고 인슐린 생성 세포의 성장을 조절하는 것으로 여겨진다. 정맥이나 피하로 투여된 GLP-1은 제2형 당뇨 치료에 매우 효과적으로 나타났다. 그러나 GLP-1은 dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP-Ⅳ)에 의해 재빨리 분해된다. 최근 연구는 DPP-Ⅳ 저해를 통한 GLP-1의 효과를 이용하는데 중점을 두고 있다. 이론적으로 DPP-Ⅳ를 억제하여 GLP-1의 순환량을 늘려 긍정적인 효과를 연장시킬 수 있다. 더욱이 GLP-1은 당에 의해 분비되므로 DPP-Ⅳ 억제제는 저혈당을 일으킬 우려가 없을 것으로 여겨진다. 현재 몇가지 DPP-Ⅳ 저해제가 임상시험을 진행 중이며 sitagliptin의 경우Merck에서 미국 FDA에 신약승인을 신청 중에 있다. |
[약리작용]
1.Incretin hormone
A.Human: Incretin criteria 영양소(주로 carbohydrate)에 반응해 내장에서 분비되고, 음식물 섭취 후 쉽게 얻어지는 농도에서 인슐린 분비를 촉진하고 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 유발한다. 이러한 위장관 호르몬 기준에 부합하는 것 중 하나가 GLP-1인데 이 호르몬은 DPP-Ⅳ에 의해 차단된다.
DPP-Ⅳ는 세포표면의 serine protease로서 신장, 장, 골수에서 고농도가 분포하고 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피세포, 혈관내피, 임파 및 골수세포에 저농도로 존재한다. 제2형 당뇨환자 임상시험에서 당뇨환자들은 식후 GLP-1 농도가 정상인에 비해 낮게 나타났다. 이기간 동안 인슐린과 C-peptide 농도 또한 낮게 나타나 비정상적인 인슐린 반응성을 나타냈다.
B.Animal: 동물실험에서 DPP-Ⅳ 억제제 투여 시 혈당 섭취에 따른 GLP-1 농도가 상승하여 인슐린 합성과 분비가 이루어지고 혈당이 감소하였다.
2.Sitagliptin : 강력한 경쟁적, 가역적 DPP-Ⅳ 효소 억제제이다. R-이성체에 비해 S형이 효능이 상당히 낮다. Sitagliptin은 다른 유사 효소에 비해 DPP-Ⅳ에 매우 선택적인데 DPP 8, DPP 9 효소가 DPP-Ⅳ와 상당히 유사하기 때문에 이러한 선택성은 매우 중요하다.
[약물동력학]
임상시험에서 sitagliptin은 신장으로 배설되고 최종 반감기는 11.8-14.4시간을 나타냈다. 건강한 성인, 비만하지 않은 여성, 노인(65-80세), 비만하지 않은 남성 등의 subgroup에서 약물동력학적 차이는 나타나지 않았다. 연구자들은 성, 나이, 비만도에 따른 약물 농도 용량조절은 불필요하리라 결론지었다.
[부작용]
DPP-Ⅳ는 GLP-1 이외 여러 호르몬과 neuropeptides, chemokines 등의 분해에 작용한다. 이러한 약리학적 성질에 의한 예상 가능한 부작용으로 염증반응(substance P 효과), 혈압상승(neuropeptide Y 효과), 알러지반응(chemokine 효과) 등을 생각해 볼 수 있다. 다른 이론적으로 가능한 부작용은 관련된 효소의 우연한 억제에 기인할 수 있다.
DPP-Ⅳ와 가장 밀접한관련을 맺는 효소로는 fibroblast-activating protein- (FAP), DPP-Ⅱ, DPP-8, DPP-9가 있다. DPP-8은 활성 T세포에 존재하고 DPP-9는 골격근, 심장, 간에 존재한다.
현재까지 sitagliptin의 심각한 부작용은 보고되지 않았는데 이는 타 효소에 비해 DPP-Ⅳ에 대한 높은 선택성에 있는 것 같다. Sitagliptin은 저혈당이나 체중증가를 유발하지 않는데 이는 포도당 의존적인 insulin 분비를 촉진함으로써 이러한 부작용을 최소화한다.
[치료학적인 고려사항]
이 약제는 현재 제3상 임상시험이 수행 중이며 더 자세한 정보는 추후 임상을 통해서 밝혀질 것이다. 현재 같은 기전으로 임상시험이 진행되고 있는 많은 약제들이 있다. 대표적인 것으로 노바티스사의 LAF237(vildagliptin)이 있으며 임상시험에서 24시간 평균 혈당 및 인슐린 농도 및 글루카곤 반응을 시험하였을 때 인슐린 농도는 변화 없이 유지되면서 24시간 평균 혈당농도는 유의하게 낮아졌으며 음식섭취에 의한 글루카곤 반응은 유의하게 감소하였다.
메트포민 치료환자에서의 vildagliptin 효과에 대한 또다른 임상시험이 시행되었는데 메트포민과 위약 병용군에 비해 메트포민과 vildagliptin 병용군에서 A1C가 유의하게 감소하였다.
이러한 제제의 경우 부작용이 낮을 뿐 아니라 GLP-1의 베타세포의 분화, 증식, 생존에 대한 유익한 효과로 인해 질환을 변화시키는 작용을 할 것으로 기대되고 있다.
[현재 외국에서 시판되고 있는 관련 약품들]
Incretin mimetics : Exenatide(상품명 : Byetta, 2005년 4월 미국 FDA 허가)
기전 : glucagon-like peptide-1(GLP-1) 수용체 활성
1.고혈당에 반응한 인슐린 합성 촉진
2.식후 글루카곤 분비 억제
3.위장관 배출속도 감소
적응증 : metformin, sulfonylurea 또는 두가지 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨 보조요법
제형 : prefilled pen 5mcg/dose, 1.2ml, 10mcg/dose, 2.4ml, 각각 60doses
용량 :
1.최초용량 : 5mcg bid, 아침, 저녁 식전 60분 이내
2.한달 후 10mcg bid로 용량조절
3.sulfonylurea에 병용 : 경험적으로 sulfonylurea 용량 감소
부작용 : 저혈당(sulfonylurea와 병용시 증가), 오심(44% exenatide vs 18% placebo), 설사, 신경과민, 어지러움, 두통, 소화불량, anti-exenatide 항체 생성
주의사항
1.제1형 당뇨에서 인슐린 대체로 사용불가
2.sulfonylurea와 병용 시 저혈당
3.심한 신기능 장애 시 사용불가(creatinine clearance<30ml/min 또는 말기신부전)
4.심한 위장관 질환환자
임부 : FDA category C
효능 : 병용요법에서 A1C 0.5-1% 감소, 약간의 체중감소
Pramlintide(상품명 : Symlin, 2005년 3월 미국 FDA 허가)
기전 : human neuroendocrine hormone amylin 합성 유사체
적응증 : 제1형 당뇨에서 식사 시 인슐린 보조요법, 제2형 당뇨에서 단독 또는 metformin, sulfonylurea와 병용해서 식사 시 인슐린 보조요법
제형 : 5ml vial, 0.6mg/ml 용액
용량 : 제1, 2형 당뇨환자에서 필요한 인슐린 용량감소
1. 제1형 당뇨 : 식전 15mcg 투여, 15mcg씩 증량하여 최고농도 60mcg까지 증량가능, 경험적으로 속효성 인슐린 농도 50% 감량하고 고혈당 모니터링
2. 제2형 당뇨 : 식전 60mcg 투여, 3-7일 간격으로 120mcg까지 증량 가능, 식전 또는 속효성 인슐린 용량 약 50% 감량
부작용 : 심한 저혈당(특히제1형 당뇨), 오심(~40%), 서서히 증량, 식욕감퇴
약물상호작용 : -glucosidase inhibitor와 병용
금기 : 확진된 gastroparesis, 저혈당, hypersensitivity
주의 : 심한 인슐린 의존성 저혈당
임부 : FDA category C
[Reference] Drugdex, Ann Pharmacother 2006;40:1336-43, FDA/NIH Joint Symposium on Diabetes
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- 기자
- 입력 2007-01-29 10:03 수정 최종수정 2007-01-29 11:55
신약정보: 새로운 계열의 당뇨병 치료제
Sitagliptin: A Dipeptidyl Peptidase ⅣInhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes
부산 인제대 백병원 약제부
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2003년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자수를 약 1억 9천 4백만 명으로 추산하고 있다. 약 70%의 환자가 우리나라가 포함되는 아시아-태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고한 바 있는데, 우리나라의 경우 2003년 당뇨병 환자 수는 전 인구의 8.29%인 401만 여명으로 추산되고 있다. 경제적 손실도 천문학적 액수에 달해 미국의 경우 1년에 약 1,000억 불 이상이 소요되는 것으로 알려지고 있고 우리나라의 경우에서도 2004년 건강보험공단에 당뇨병으로 청구된 진료비만 무려 2,711억 원에 이르는 것으로 보고된 바 있다. 현재 제2형 당뇨에 사용되는 약제로는 인슐린 분비를 촉진하는 sulfonylurea, 간에서의 당합성을 감소시키는 biguanide(metformin), 장에서의 당흡수를 감소시키는 -glucosidase inhibitor(acarbose, voglibose), 목표 세포에서 당섭취를 증가시키는 peroxisome proliferators activated receptor(PPAR) agonist(thiazolidinedione), sulfonylurea와는 별도의 receptor를 통해 작용해 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키는 meglitinide(repaglinide, nateglinide) 등이 있다. 이러한 다양한 치료방법에도 불구하고 아직 완전한 혈당조절이 이루어지고 있지는 않다. 최근의 주요 타켓은 incretin 유사 호르몬의 작용에 있다. 식후 혈당에 의해 췌장에서 인슐린 분비가 일어나고 이에 따라 소화기 세포에서 incretin이 분비된다. 최근의 연구에서 glucagon-like peptide(GLP-1)가 주요 이슈이다. GLP-1은 incretin hormone으로서 식후에 분비된다. GLP-1는 인슐린 생합성과 분비에 관여하고 glucagon 분비를 저해하여 당항상성 조절 역할을 담당한다. 또한 식욕을 떨어뜨리고, 위배출시간을 지연시키고 인슐린 생성 세포의 성장을 조절하는 것으로 여겨진다. 정맥이나 피하로 투여된 GLP-1은 제2형 당뇨 치료에 매우 효과적으로 나타났다. 그러나 GLP-1은 dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP-Ⅳ)에 의해 재빨리 분해된다. 최근 연구는 DPP-Ⅳ 저해를 통한 GLP-1의 효과를 이용하는데 중점을 두고 있다. 이론적으로 DPP-Ⅳ를 억제하여 GLP-1의 순환량을 늘려 긍정적인 효과를 연장시킬 수 있다. 더욱이 GLP-1은 당에 의해 분비되므로 DPP-Ⅳ 억제제는 저혈당을 일으킬 우려가 없을 것으로 여겨진다. 현재 몇가지 DPP-Ⅳ 저해제가 임상시험을 진행 중이며 sitagliptin의 경우Merck에서 미국 FDA에 신약승인을 신청 중에 있다. |
[약리작용]
1.Incretin hormone
A.Human: Incretin criteria 영양소(주로 carbohydrate)에 반응해 내장에서 분비되고, 음식물 섭취 후 쉽게 얻어지는 농도에서 인슐린 분비를 촉진하고 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 유발한다. 이러한 위장관 호르몬 기준에 부합하는 것 중 하나가 GLP-1인데 이 호르몬은 DPP-Ⅳ에 의해 차단된다.
DPP-Ⅳ는 세포표면의 serine protease로서 신장, 장, 골수에서 고농도가 분포하고 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피세포, 혈관내피, 임파 및 골수세포에 저농도로 존재한다. 제2형 당뇨환자 임상시험에서 당뇨환자들은 식후 GLP-1 농도가 정상인에 비해 낮게 나타났다. 이기간 동안 인슐린과 C-peptide 농도 또한 낮게 나타나 비정상적인 인슐린 반응성을 나타냈다.
B.Animal: 동물실험에서 DPP-Ⅳ 억제제 투여 시 혈당 섭취에 따른 GLP-1 농도가 상승하여 인슐린 합성과 분비가 이루어지고 혈당이 감소하였다.
2.Sitagliptin : 강력한 경쟁적, 가역적 DPP-Ⅳ 효소 억제제이다. R-이성체에 비해 S형이 효능이 상당히 낮다. Sitagliptin은 다른 유사 효소에 비해 DPP-Ⅳ에 매우 선택적인데 DPP 8, DPP 9 효소가 DPP-Ⅳ와 상당히 유사하기 때문에 이러한 선택성은 매우 중요하다.
[약물동력학]
임상시험에서 sitagliptin은 신장으로 배설되고 최종 반감기는 11.8-14.4시간을 나타냈다. 건강한 성인, 비만하지 않은 여성, 노인(65-80세), 비만하지 않은 남성 등의 subgroup에서 약물동력학적 차이는 나타나지 않았다. 연구자들은 성, 나이, 비만도에 따른 약물 농도 용량조절은 불필요하리라 결론지었다.
[부작용]
DPP-Ⅳ는 GLP-1 이외 여러 호르몬과 neuropeptides, chemokines 등의 분해에 작용한다. 이러한 약리학적 성질에 의한 예상 가능한 부작용으로 염증반응(substance P 효과), 혈압상승(neuropeptide Y 효과), 알러지반응(chemokine 효과) 등을 생각해 볼 수 있다. 다른 이론적으로 가능한 부작용은 관련된 효소의 우연한 억제에 기인할 수 있다.
DPP-Ⅳ와 가장 밀접한관련을 맺는 효소로는 fibroblast-activating protein- (FAP), DPP-Ⅱ, DPP-8, DPP-9가 있다. DPP-8은 활성 T세포에 존재하고 DPP-9는 골격근, 심장, 간에 존재한다.
현재까지 sitagliptin의 심각한 부작용은 보고되지 않았는데 이는 타 효소에 비해 DPP-Ⅳ에 대한 높은 선택성에 있는 것 같다. Sitagliptin은 저혈당이나 체중증가를 유발하지 않는데 이는 포도당 의존적인 insulin 분비를 촉진함으로써 이러한 부작용을 최소화한다.
[치료학적인 고려사항]
이 약제는 현재 제3상 임상시험이 수행 중이며 더 자세한 정보는 추후 임상을 통해서 밝혀질 것이다. 현재 같은 기전으로 임상시험이 진행되고 있는 많은 약제들이 있다. 대표적인 것으로 노바티스사의 LAF237(vildagliptin)이 있으며 임상시험에서 24시간 평균 혈당 및 인슐린 농도 및 글루카곤 반응을 시험하였을 때 인슐린 농도는 변화 없이 유지되면서 24시간 평균 혈당농도는 유의하게 낮아졌으며 음식섭취에 의한 글루카곤 반응은 유의하게 감소하였다.
메트포민 치료환자에서의 vildagliptin 효과에 대한 또다른 임상시험이 시행되었는데 메트포민과 위약 병용군에 비해 메트포민과 vildagliptin 병용군에서 A1C가 유의하게 감소하였다.
이러한 제제의 경우 부작용이 낮을 뿐 아니라 GLP-1의 베타세포의 분화, 증식, 생존에 대한 유익한 효과로 인해 질환을 변화시키는 작용을 할 것으로 기대되고 있다.
[현재 외국에서 시판되고 있는 관련 약품들]
Incretin mimetics : Exenatide(상품명 : Byetta, 2005년 4월 미국 FDA 허가)
기전 : glucagon-like peptide-1(GLP-1) 수용체 활성
1.고혈당에 반응한 인슐린 합성 촉진
2.식후 글루카곤 분비 억제
3.위장관 배출속도 감소
적응증 : metformin, sulfonylurea 또는 두가지 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨 보조요법
제형 : prefilled pen 5mcg/dose, 1.2ml, 10mcg/dose, 2.4ml, 각각 60doses
용량 :
1.최초용량 : 5mcg bid, 아침, 저녁 식전 60분 이내
2.한달 후 10mcg bid로 용량조절
3.sulfonylurea에 병용 : 경험적으로 sulfonylurea 용량 감소
부작용 : 저혈당(sulfonylurea와 병용시 증가), 오심(44% exenatide vs 18% placebo), 설사, 신경과민, 어지러움, 두통, 소화불량, anti-exenatide 항체 생성
주의사항
1.제1형 당뇨에서 인슐린 대체로 사용불가
2.sulfonylurea와 병용 시 저혈당
3.심한 신기능 장애 시 사용불가(creatinine clearance<30ml/min 또는 말기신부전)
4.심한 위장관 질환환자
임부 : FDA category C
효능 : 병용요법에서 A1C 0.5-1% 감소, 약간의 체중감소
Pramlintide(상품명 : Symlin, 2005년 3월 미국 FDA 허가)
기전 : human neuroendocrine hormone amylin 합성 유사체
적응증 : 제1형 당뇨에서 식사 시 인슐린 보조요법, 제2형 당뇨에서 단독 또는 metformin, sulfonylurea와 병용해서 식사 시 인슐린 보조요법
제형 : 5ml vial, 0.6mg/ml 용액
용량 : 제1, 2형 당뇨환자에서 필요한 인슐린 용량감소
1. 제1형 당뇨 : 식전 15mcg 투여, 15mcg씩 증량하여 최고농도 60mcg까지 증량가능, 경험적으로 속효성 인슐린 농도 50% 감량하고 고혈당 모니터링
2. 제2형 당뇨 : 식전 60mcg 투여, 3-7일 간격으로 120mcg까지 증량 가능, 식전 또는 속효성 인슐린 용량 약 50% 감량
부작용 : 심한 저혈당(특히제1형 당뇨), 오심(~40%), 서서히 증량, 식욕감퇴
약물상호작용 : -glucosidase inhibitor와 병용
금기 : 확진된 gastroparesis, 저혈당, hypersensitivity
주의 : 심한 인슐린 의존성 저혈당
임부 : FDA category C
[Reference] Drugdex, Ann Pharmacother 2006;40:1336-43, FDA/NIH Joint Symposium on Diabetes
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