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대한약학회 춘계학술대회 논문발표요약

입력 2006-04-28 10:39 수정 최종수정 2006-08-29 17:38

지난 15~16일 양일간 개최된 대한약학회 춘계학술대회에서는 신약개발의 미래라는 주제 아래 약품화학, 약물학, 위생화학, 천연물, 생화학, 약제학 등 약학 각 분야와 조제에서의 약사의 법률적 책임, 보험 약가 정책 등 약학관련의 다양한 분야에서 여러 발표가 있었다. 이번호에는 지난 약학회에서 발표됐던 주요 논문들을 요약 정리해 소개한다.

항산화, 항염증 작용을 갖는 파이토케미컬들의 발암억제 효과 및 작용기전
세포내 신호전달 체계를 중심으로

서울대 약대 발암기전 및 분자암예방 국가지정 연구실 서영준 교수

많은 역학 연구를 통해 탄수화물이나 섬유소와 같은 macronutrients나 비타민,미네랄과 같은 micronutrients 들이 암의 발생률을 낮춘다는 사실이 밝혀지게 되었다.

특히 녹황색 채소나 과일에 풍부하게 들어 있는 항산화 비타민들(Vit. A, Vit. C. and Vit. E)이나 베타카로텐등의 비타민 전구물질들의 암예방 효과는 익히 잘 알려져 있다.

앞서 언급한 항산화 비타민들이나 미량원소들의 암예방 효과를 체계적으로 검증하기 위한 일련의 임상실험들이 미국 국립 암연구소등의 지원하에 활발히 진행되어 왔다.

세계에서 식도암과 위암발생률이 가장 높은 중국의 린샨(Linxian) 지역에 거주하는 40세에서 69세 주민 29,584명을 대상으로 한 실험 결과, 하루 권장량의 비타민 E, 베타카로텐, 셀레늄을 매일 섭취한 사람들의 암으로 인한 사망률은 대조군에 비해 훨씬 낮았다.

그러나 우리가 일상적으로 섭취하는 야채나 과일에는 항산화 비타민외에도 수많은 암예방 작용이 있는 화합물들이 들어 있다.

비록 영양적인 가치는 비타민에 미치지 못할지라도, 이들 식물유래 화학물질들-총칭하여 파이토케미컬(Phytochemical; 'phyto-'라는 접두사는 희랍어로 식물을 의미하는 단어에서 유래) 이라 명명-의 암예방하는 효과는 오히려 항산화 비타민들보다 우수한 경우도 많다. 이들 파이토케미컬들은 대부분 식물의 2차 대사산물로서 그중에는 해충이나 주변의 동물 또는 자외선으로부터 스스로를 보호하기 위해 만들어진 것들도 많다.

미국 국립 암연구소에서는 그간 식용 또는 약용식물에 들어 있는 파이토케미컬들중 발암억제 효과가 있는 약 1000여가지를 분리 확인하였다.

최근 파이토케미컬과 같이 상대적으로 독성이 적은 화학물질들, 또는 이들의 혼합체들을 이용하여 정상세포의 암화과정을 억제, 지연 또는 역전시킴으로써 보다 적극적으로 암에 대한 risk를 줄이려는 "화학적 암예방(cancer chemoprevention)"이 최근 많은 관심을 끌고 있다.

이는 암환자들에게 항암제를 투여하여 치료하는 기존의 화학요법(chemotherapy)와는 다른 개념으로서 암과의 전쟁을 승리로 이끄는 중요한 전략으로 간주되고 있다.

화학 암예방 제는 일차적으로 정상인들이 복용하게 되므로 당연히 독성이 없거나 있더라도 극히 미약해야 하며 또 다수의 대중에게 염가로 보급될 수 있도록 분리나 합성이 용이해야 한다는 전제를 둔다. 이러한 측면에서 인류가 오랫동안 경험을 통해 안전성이 검증된 식이 및 약초 성분들이 유망하고 실리적인 화학 암 예방제의 후보물질이 될 수 있다.

본 연구에서는 종양생성의 촉진과 깊은 관련이 있는 염증에 의한 조직손상에 관여하는 NF-kappaB와 발암물질의 해독화를 담당하는 유전자 발현에 필수적인 Nrf2와 같은 전사인자들을 분자타깃으로 하는 파이토케미컬들의 암예방 작용을 탐색하였다.

단순히 종양생성을 줄이는 현상적인 결과만을 검토한 대다수의 관련분야의 연구들에 비해 본 연구는 대표적 발암억제 물질들의 작용점을 세포증식 및 생체방어에 관련된 유전자를 조절하는 신호전달 체계를 구성하는 주요 전사인자들을 타깃으로 분자수준에서 그 작용기전을 규명하고자 하였으며, 특히 이를 위해 해당 유전자를 제거한 knockout 마우스와 세포주들을 활용하였다.

비강점막을 통한 약물의 흡수를 평가하기 위한 사람의 비강점막세포 단층막의 개발

서울대학교 약학대학 김대덕 교수

비강점막을 통한 약물의 전신투여(systemic drug delivery)는 주사제와 경구투여를 대체할 수 있는 좋은 투여방법으로서 과거 60년이 넘는 동안 많은 연구자들이 관심을 보여 오고 있다.

이는 다른 비경구적 경로보다 상대적으로 높은 생체이용률을 나타내면서 근육주사와 비교되는 빠른 흡수속도를 보이고 또한 무엇보다도 환자들이 간편하고 통증없이 약물을 투여할 수 있다는 점에서 약제학적으로 효용성이 높기 때문이다.

또한, 비강점막은 비염과 같은 질환에서 mucin의 분비를 억제시키는 약물을 국소적으로 적용하는 연구에도 필요하다.

그러나, 현재 비강점막 경로를 이용한 제제들이 시판되고 있지만, 그 투여량과 흡수량 등이 정확하게 적용되지 못하고 있는 실정이다.

이것은 동물의 조직을 이용하여 제제를 평가하거나 사람을 대상으로 한 임상실험이 제한되어 있으므로 정확한 데이터를 얻기가 어렵기 때문이다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 시험관 상에서 비강점막 흡수를 신속 정확하게 예측할 수 있는 방법이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

따라서 본 연구에서는 사람의 비강점막조직으로부터 점막상피세포를 분리하여 Transwell의 insert위에 단층막으로 배양한 후, 약물의 비강 흡수를 평가할 수 있는 방법을 개발하고자 하였다. 배양을 위한 조건을 확립하였고 형태학적 관찰과 기능을 체계적으로 평가한 결과, 이러한 단층막을 이용하여 약물의 비강점막 흡수를 신속하고 정확하게 평가하는 것이 가능함을 증명하였다.

새로운 G단백질 커플형 수용체에 대한 최근 연구와 치료제 개발

부산대 임동순 교수

본 심포지움은 새로운 G단백질 커플형 수용체에 대한 최근 연구와 이를 응용한 치료제 개발에 초점을 맞추어 구성하였습니다.

G단백질 커플형 수용체는 현재 시판되고 있는 약물의 절반이상이 작용하는 약물수용체를 구성하고 있는 인체에서 가장 큰 유전자 군이다. 새로운G단백질 커플형 수용체의 발견은 새로운 약물의 개발과 직접적으로 연관된다.

본 심포지움에서 부산대 약대 임동순교수는 산성 pH에 대한 수용체로 알려진 OGR-1 subfamily수용체에 대한 스핑고실포스포릴콜린 (SPC)과 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 작용과 관련해 두 개의 리간드가 한 개의 수용체에 작용할 수 있는가와 지질성 전달물질에 대한 수용체를 타-겟으로한 최근 약물개발에 대해 발표한다.

일본 Gunma대학 생체조절연구소의 Tomura교수는 산성 pH에서 반응하는 G단백질 커플형 수용체에 대해 설명하고 이러한 G단백질 커플형 수용체의 생리적 의미에 대해 발표한다. 부산대 의대 생리학 교실의 김재호교수는 스핑고실포스포릴콜린 (SPC)이라는 지질성 전달물질이 인간 지방세포의 줄기세포를 근육세포로 분화시키는 작용과 세포내 신호전달에 대해서 발표하며, 동아대 의대 생화학교실의 배외식교수는 리소포스파티딜세린 (LPS)에 대한 세포막 수용체의 존재와 이의 생리적 작용에 대한 발표를 한다.

이러한 심포지움은 지질성 전달물질에 대한 수용체와 세포외 산성 pH에 반응하는 G단백질 커플형 수용체에 대한 이해를 증진시키고, 나아가 이들 수용체를 타-겟으로하는 약물개발을 유도할 것이다.

프탈레이트에 의한 남성 생식기 질환에 관련된 신규 유전자 발현 변화

부산대학교 약학대학 분자독성학실 김형식 교수

최근 남성의 생식기 장애는 전 세계적으로 점차 증가되고 있으며 특히, 정소암, 잠복고환, 정자수 및 정자 운동성 감소 등은 성인 남성에서 더욱 증가하는 추세에 있다.

이와 같은 원인은 아직까지 명확하게 보고되진 않았으나 환경중으로 부터 노출되는 에스트로젠성 유사물질에 의한 원인이 그 중 하나라고 추정되고 있다.

프탈레이트류는 식품 포장용 랩, 혈액 백 및 어린이 장난감 등에 광범위하게 사용되는 가소제 성분으로 환경 중에 다량 노출되는 estrogen 유사물질중 하나이며, peroxisome proliferator로서 작용하므로써 간암을 유발하며, 태아 및 신생자에 노출될 경우 생식기 발달 장애를 유발한다는 것이 보고되고 있다.

현재까지 알려진 프탈레이트류의 남성 생식기 장애 유발 기전은 생체내에서 남성 호르몬인 testosterone합성을 억제함으로써 생식 세포의 증식, 분화 및 정자형성에 영향을 미친다는 것이 일부 알려져 있으나 특정 유전자 발현의 조절 기전 관한 연구는 아직까지 보고된바 없다.

따라서 본 연구에서는 프탈레이트류인 di(n-butyl)phthalate에 노출된 실험동물의 정소에서 특이적으로 발현되는 유전자의 발현 양상을 GeneFishing PCR 기법을 이용하여 실험하였으며 그 결과 대조군과 차이를 나타낸 59개의 유전자를 검출하였다.

이들 유전자중steroidogenesis 및 정자의 운동성에 관여하는 유전자의 발현 변화가 정상군과 비교하여 매우 현저한 차이를 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 본 실험 결과를 기초하여 본 연구자는 이들 유전자 발현이 어떻게 호르몬 합성 및 정자의 운동성에 영향을 미치는지에 관하여 조사하였다.

즉 프탈레이트류는 정소에서 peroxisome proliferator-activated receptor (PPARr)를 활성화 시키며 nuclear receptor인 ER 및 TR와 "cross-talk"을 통하여 aromatase (CYP19)의발현을 감소시킨다는 것을 알 수 있었다.

또한 spermatid specific-gene 4 (Spag4) 및 lactate dehydrogenase A (LDHA)의 발현이 프탈레이트 투여군에서 현저하게 감소되었다. 이들 유전자는 정자의 운동성에 매우 중요한 기능을 한다는 것을 알 수 있었다. 이들 유전자 발현 변화에 대한 연구결과는 본 연구실에서 처음으로 소개한 경우이다.

본 연구 결과를 더욱 명확하게 하기 위해 현재 사람 유래 및 동물유래 생식세포를 이용하여 이들 유전자 발현을 조절하는 epigenetic mechanism(DNA methylation 및 histone deacetylation)에 관한 연구를 수행중에 있으며, PPAR-RXR에 의해 전사되는 다양한 종류의 단백질에 대한 추가 연구를 실시하고 있다.

본 연구 결과는 향후 남성의 생식기 질환의 원인 및 치료를 위한 진단 marker로서 가능 할 것으로 예상된다.

천연 미백화장품 첨가제의 개발

영남대학교 약학대학 이승호 교수

미백화장품은 피부에서 자외선의 영향에 의해 생성되는 색소 성분인 멜라닌의 양을 조절하여 피부의 색을 희게 유지시켜 줄 목적으로 사용하는 기능성 화장품이다.

피부가 태양광선에 장시간 노출되면 UVB라고 하는 파장 280~320nm의 자외선에 의하여 피부의 표피에 존재하는 세포인 멜라노사이트가 자극을 받아 티로시나제라는 효소가 합성되고, 합성된 효소에 의하여 아미노산 티로신이 산화되는 등의 복잡한 과정을 거쳐 색소성분인 멜라닌이 합성된다.

합성된 멜라닌은 멜라노솜이라는 세포돌기를 거쳐 피부의 각질층으로 이동하여 피부의 색을 결정하게 된다.

이러한 멜라닌 생성 과정에서 티로시나제는 매우 중요한 역할을 하게 되고, 실제로 미백화장품에서도 세포내에서의 티로시나제 합성을 방해하거나 생성된 티로시나제의 활성을 억제할 수 있는 물질을 개발하여 미백화장품의 첨가제로 사용하고 있는 실정이다.

본 연구에서는 이러한 목적에 맞는 천연물을 개발하기 위하여 인도 원산인 필발( )의 과실로부터 활성화합물 피퍼롱구미닌을 분리하여 미백활성, 작용기전 등을 밝혔으며, 산업화를 위한 준비로 실험실에서 비교적 간단하게 합성할 수 있는 방법을 확립하였다.

피퍼롱구미닌의 멜라닌 생성 억제효과는 기존의 억제제인 알부틴에 비하여 약 100배 정도 강력하였으며, 멜라닌 생성 억제작용 기전은 세포 안에서 생성되는 티로시나제의 합성을 억제하는 것으로 확인되었다.

또한 이 물질은 효과를 나타내는 농도에서 피부에 독성이나 알러지 등을 유발시키지 않아 안전성이 확인되어 앞으로 새로운 미백화장품의 첨가제로 이용할 수 있는 가능성을 제시하고 있다. 이 기술은 공동 연구자인 (주)키맥스에서 상품화를 위한 동물실험 및 임상실험 등을 준비하고 있다.

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