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분자생물약제학의 최신 연구 동향 조망
약제학회 과학의날 기념 심포지엄 주요 발표내용
김정준
입력 2005-05-12 10:16
수정 최종수정 2006-09-20 17:21
지난달 29일 서울대학교 삼성컨벤션센터에서 'Recent Trends in Pharmaceutical Research'라는 제목으로 개최된 한국약제학회(회장 신상철) 과학의달 기념 심포지엄에서는 신진 연구자 중심으로 진행되던 그 동안의 심포지엄 구성에 더해 이론적이면서도 산업과 연계될 수 있는 필드과학분야 중 약제학 분야 최신 경향인 분자생물약제학 분야에 대한 최신 동향이 소개됐다. 정기총회를 겸한 학술대회가 아니었음에도 등록인원만도 250여명에 이르는 성황을 이루었으며, 이중 제약업계 관계자가 50%에 육박해 심포지엄 발표 내용에 대한 높은 관심도를 여실히 증명했다. 본지에서는 이날 발표된 분자생물약제학 분야 연구내용 중 4건을 요약 소개한다.
항암제 전달을 위한 pH-민감성 나노입자
가톨릭대학교 나 건 박사
나노입자는 표면이 친수성 물질로 둘러싸여 인체내의 여러 면역 기작들로부터 보호받을 수 있으며, 내부 중심에는 소수성 코어가 형성되어 소수성인 항암제를 봉입 할 수 있도록 설계되어 있다. 따라서, 이들은 항암제의 체내 체류시간 연장과 표적화율의 증가를 유도하여 항암제 부작용을 감소시켰고, 생물학적 유용성을 증가시켰다. 하지만 봉입 한 항암제의 방출속도를 조절할 수 없기 때문에 보다 큰 항암 효과를 기대하기가 어려웠다. 이 후 항암제의 전달 패션은 폭탄형으로 그 관심이 모아지게 되었다. 폭탄형 전달체란 정상조직에서는 항암제의 방출이 거의 없다가 EPR 효과에 의해 암 조직에 축적된 후 그 전달체가 터져 항암제의 방출을 최대화시킬 수 있는 형태의 전달체를 의미한다.
본 연구에서(2002년)는 다당류에 썰폰아마이드를 접합하여 새로운 형태의 pH 민감성 고분자 나노입자를 제조했다. 이 나노입자는 pH 9.0에서 제조될 때 크기가 약 70 nm 정도를 보였으며, pH 7.4에서 10일간 그 안정성을 유지하였다. 이 나노입자는 pH 7.0과 6.8사이에서 상변이를 일으킨다. 다시 말해 pH 7.0 이상에서는 항상 그 크기를 유지하지만 그 이하에서는 고분자의 소수화로 인해 나노입자간의 응집이 발생한다는 것이다.
이러한 현상은 이 나노입자가 암 주위에 쉽게 축적될 수 있기 때문에 높은 암 표적화율을 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 이 나노입자는 pH 변화에 의해 봉입 한 항암제(doxorubicin)를 빠르게 방출할 뿐 아니라 세포 내로의 나노입자가 들어가는 과정인 엔도사이토시스 (endocytosis)가 빨리 일어난다. 이러한 일련의 기작은 항암제의 효율을 극대화 시켜줄 뿐 아니라 그 부작용도 상당부분 감소시키는 효과를 가져왔으며, 누드마우스를 이용한 동물실험에서도 그 유용함이 입증되었다.
이러한 항암제 전달 나노기술은 국내에서 세계 최초로 개발된 것으로 향후 암의 치료 뿐만 아니라 진단에서도 매우 유용하게 응용될 것이라고 생각된다. 더욱이 기존의 어떠한 화학적 치료요법으로도 성취하기 어려웠던 약제내성암세포 (multi drug resistance; MDR)의 치료에 새로운 전기를 마련할 것으로 생각된다.
생체조직재생용 세포친화성 고분자재료의 설계요소
한양대학교 생명공학과 이근용 교수
사고 또는 질병으로 인해 손상된 생체조직 또는 장기의 치료를 요하는 환자의 수가 급격히 늘고 있는 추세이다. 생체조직공학(tissue engineering)은 이러한 환자들에게 인공의 생체조직이나 장기(man-made tissue or organ)를 제공할 수 있는 최근에 제안된 방법이다.
간단히 설명하자면, 우선 환자로부터 특정부위의 세포를 소량 추출하고 실험실 배양을 통하여 세포 수를 늘린 후 이를 고분자 재료와 결합시켜 일정한 모양을 가진 생체조직으로 발전시킨 후 환자 자신에게 다시 이식하는 것이다.
예를 들면, 사고로 귀를 잃은 환자의 경우 고분자재료를 사용하여 귀 모양의 지지체를 먼저 만들고 이에 환자자신의 연골세포를 배양하여 키운 후 귀 모양을 그대로 재생시켜 환자에게 이식함으로써 손실된 귀를 대체할 수 있다.
이와 같은 방법은 생물학, 화학, 재료공학, 의학, 약학 등의 다양한 학문간의 협력이 절실히 필요한 분야이다. 현재까지 실용화된 생체조직공학 제품은 피부와 무릎 연골이고 다른 다양한 생체조직들은 동물실험 및 임상의 단계에서 시험되고 있다.
생체조직공학에서 고분자 재료는 세포가 생체조직으로 발전하는 동안 일정한 모양을 유지하여 주고 세포의 표현형을 결정하는 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나 기존의 고분자재료가 가지는 한계성 때문에 극소수의 고분자재료만이 생체조직 공학에 사용되어 왔고, 현재 자주 사용되는 재료들도 문제점을 해결하기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.
이번 강연에서는 세포의 인테그린 수용체와 특이적인 상호작용을 할 수 있는 리간드를 고분자 주쇄에 결합시킴으로써 고분자 재료의 세포친화성을 조절하는 방법과, 고분자의 물리 또는 화학적인 성질을 변환시킴으로써 고분자재료의 기계적 성질과 생분해속도, 그리고 성장인자 등의 방출거동을 조절하는 방법에 대하여 토론하였다.
이러한 설계 요소들이 잘 고려된 고분자재료를 개발하여 생체조직 공학에 사용함으로써 세포의 유전자발현을 제어할 수 있고 이는 궁극적으로는 임상적으로 성공적인 생체조직재생을 가능하게 해줄 것으로 생각된다.
온도감응성 및 점막점착성 겔을 이용한 생리활성 거대분자의 점막수송
충남대학교 약학대학 박정숙 교수
주사나 수술에 의한 치료가 아닌 비침습성 투여, 그 중에서도 점막 투여는 치료 유전자 및 백신을 전달하기 위한 새로운 투여 경로로 떠오르고 있다. 지금까지 플라스미드 DNA나 단백질과 같은 거대분자의 투여는 주로 정맥주사를 통하여 이루어졌다. 기존에 보고된 이들 거대분자의 점막 투여는 약제학적 개념을 고려하지 않고, 간단히 생리식염수에 분산시켜 투여하였기 때문에 그 흡수나 효능이 저하되었다.
이에 본 연구에서는 보다 편리하고 효능이 우수한 점막 수송 시스템을 개발하기 위해, 온도 감응성 및 점막 점착성 겔 제제를 설계하였다. 온도 감응성 고분자로 폴록사머를 사용하였고, 점막점착성 고분자로 폴리카르보필 또는 폴리에틸렌옥사이드를 사용하였다. 겔화 온도는 점막점착성 고분자의 함량이 증가함에 따라 약간 감소하였으나, 플라스미드 DNA와 단백질에 의해서는 변화되지 않았다.
또한 점막점착성 고분자는 플라스미드 DNA의 방출속도 및 흡수속도에 영향을 주었다. 점막점착성 고분자에 의해 최대 11배 흡수가 증가하였으며, 점막에 체류하는 유전자의 양과 발현량 모두 증가했다. 또한 2주간 반복투여 후에도 유의적인 조직학적 변화는 일으키지 않았다. 자궁경부암의 주요 원인으로 보고된 인유두종 바이러스의 유사입자를 단백 항원으로 겔 제제에 적용 후, 질 내 투여 시 점막 면역뿐만 아니라 전신 면역도 동시에 유도되었다.
따라서, 본 연구에서 고안한 겔 제제는 플라스미드 DNA와 치료 단백질과 같은 거대 분자의 점막 수송에 유효할 뿐만 아니라, 독성이 거의 없으면서 효과적으로 점막 면역을 유도할 수 있는 우수한 시스템으로 사료된다.
PEG 접합 단백질 의약품 개발의 전망
㈜ 바이오폴리메드 (BiopolyMed, Inc.,) 박명옥 박사
기존의 펩타이드나 단백질 약물은 뛰어난 약효가 있음에도 불구하고 체내에서 극히 불안정하여 쉽게 파괴되거나 혈 중 반감기가 극히 짧아 매일 혹은 일주일에 3번 이상 주사해야 했다. 또한 반복투여로 인한 면역원성 등의 부작용으로 장기 사용에 제한이 돼 왔다. 이러한 부작용은 줄이고 약효를 증가시키기 위해 여러 가지 DDS 기술 개발연구가 진행되고 있으며 특히 생체 적합성이며 무독성 고분자인 PEG는 치료용 단백질 약물에 접합되어 PEG-단백질 의약품이 개발되고 있다.
당사에서는 고유의 PEG 접합기술을 이용하여 인터페론, G-CSF, 인성장호르몬 등의 차세대 치료제인 PEG-인터페론, PEG-G-CSF, PEG-성장호르몬 등의 치료제 개발에 주력하고 있으며 동물실험을 통하여 증대된 반감기 및 효능을 확인한 후 국내외 제약사에게 기술이전을 통하여 제품 개발을 진행하고 있다.
PEG가 단백질이나 펩타이드 약물의 표면에 접합된 차세대 의약품은 약물의 생체 내 반감기를 증가시키고 체내 안정성을 향상시키며 면역반응의 부작용을 최소화하는 장점이 있다. 따라서 기존의 매일 혹은 일주일에 3회 주사하던 투여 횟수가 일주일에 1회 혹은 2주일에 1회로 줄어들면서 빈번한 투여로 인한 부작용을 많이 감소시켰다.
이러한 PEG 접합기술개발은 기존 약물의 단점을 개선함과 더불어 신약 개발에 필요한 기간과 비용의 20~30 %만으로 개발이 가능한 분야로 성공 확률도 신약개발에 비해 높아 국내에서 관심을 가질 필요가 있다.
항암제 전달을 위한 pH-민감성 나노입자
가톨릭대학교 나 건 박사
나노입자는 표면이 친수성 물질로 둘러싸여 인체내의 여러 면역 기작들로부터 보호받을 수 있으며, 내부 중심에는 소수성 코어가 형성되어 소수성인 항암제를 봉입 할 수 있도록 설계되어 있다. 따라서, 이들은 항암제의 체내 체류시간 연장과 표적화율의 증가를 유도하여 항암제 부작용을 감소시켰고, 생물학적 유용성을 증가시켰다. 하지만 봉입 한 항암제의 방출속도를 조절할 수 없기 때문에 보다 큰 항암 효과를 기대하기가 어려웠다. 이 후 항암제의 전달 패션은 폭탄형으로 그 관심이 모아지게 되었다. 폭탄형 전달체란 정상조직에서는 항암제의 방출이 거의 없다가 EPR 효과에 의해 암 조직에 축적된 후 그 전달체가 터져 항암제의 방출을 최대화시킬 수 있는 형태의 전달체를 의미한다.
본 연구에서(2002년)는 다당류에 썰폰아마이드를 접합하여 새로운 형태의 pH 민감성 고분자 나노입자를 제조했다. 이 나노입자는 pH 9.0에서 제조될 때 크기가 약 70 nm 정도를 보였으며, pH 7.4에서 10일간 그 안정성을 유지하였다. 이 나노입자는 pH 7.0과 6.8사이에서 상변이를 일으킨다. 다시 말해 pH 7.0 이상에서는 항상 그 크기를 유지하지만 그 이하에서는 고분자의 소수화로 인해 나노입자간의 응집이 발생한다는 것이다.
이러한 현상은 이 나노입자가 암 주위에 쉽게 축적될 수 있기 때문에 높은 암 표적화율을 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 이 나노입자는 pH 변화에 의해 봉입 한 항암제(doxorubicin)를 빠르게 방출할 뿐 아니라 세포 내로의 나노입자가 들어가는 과정인 엔도사이토시스 (endocytosis)가 빨리 일어난다. 이러한 일련의 기작은 항암제의 효율을 극대화 시켜줄 뿐 아니라 그 부작용도 상당부분 감소시키는 효과를 가져왔으며, 누드마우스를 이용한 동물실험에서도 그 유용함이 입증되었다.
이러한 항암제 전달 나노기술은 국내에서 세계 최초로 개발된 것으로 향후 암의 치료 뿐만 아니라 진단에서도 매우 유용하게 응용될 것이라고 생각된다. 더욱이 기존의 어떠한 화학적 치료요법으로도 성취하기 어려웠던 약제내성암세포 (multi drug resistance; MDR)의 치료에 새로운 전기를 마련할 것으로 생각된다.
생체조직재생용 세포친화성 고분자재료의 설계요소
한양대학교 생명공학과 이근용 교수
사고 또는 질병으로 인해 손상된 생체조직 또는 장기의 치료를 요하는 환자의 수가 급격히 늘고 있는 추세이다. 생체조직공학(tissue engineering)은 이러한 환자들에게 인공의 생체조직이나 장기(man-made tissue or organ)를 제공할 수 있는 최근에 제안된 방법이다.
간단히 설명하자면, 우선 환자로부터 특정부위의 세포를 소량 추출하고 실험실 배양을 통하여 세포 수를 늘린 후 이를 고분자 재료와 결합시켜 일정한 모양을 가진 생체조직으로 발전시킨 후 환자 자신에게 다시 이식하는 것이다.
예를 들면, 사고로 귀를 잃은 환자의 경우 고분자재료를 사용하여 귀 모양의 지지체를 먼저 만들고 이에 환자자신의 연골세포를 배양하여 키운 후 귀 모양을 그대로 재생시켜 환자에게 이식함으로써 손실된 귀를 대체할 수 있다.
이와 같은 방법은 생물학, 화학, 재료공학, 의학, 약학 등의 다양한 학문간의 협력이 절실히 필요한 분야이다. 현재까지 실용화된 생체조직공학 제품은 피부와 무릎 연골이고 다른 다양한 생체조직들은 동물실험 및 임상의 단계에서 시험되고 있다.
생체조직공학에서 고분자 재료는 세포가 생체조직으로 발전하는 동안 일정한 모양을 유지하여 주고 세포의 표현형을 결정하는 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나 기존의 고분자재료가 가지는 한계성 때문에 극소수의 고분자재료만이 생체조직 공학에 사용되어 왔고, 현재 자주 사용되는 재료들도 문제점을 해결하기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.
이번 강연에서는 세포의 인테그린 수용체와 특이적인 상호작용을 할 수 있는 리간드를 고분자 주쇄에 결합시킴으로써 고분자 재료의 세포친화성을 조절하는 방법과, 고분자의 물리 또는 화학적인 성질을 변환시킴으로써 고분자재료의 기계적 성질과 생분해속도, 그리고 성장인자 등의 방출거동을 조절하는 방법에 대하여 토론하였다.
이러한 설계 요소들이 잘 고려된 고분자재료를 개발하여 생체조직 공학에 사용함으로써 세포의 유전자발현을 제어할 수 있고 이는 궁극적으로는 임상적으로 성공적인 생체조직재생을 가능하게 해줄 것으로 생각된다.
온도감응성 및 점막점착성 겔을 이용한 생리활성 거대분자의 점막수송
충남대학교 약학대학 박정숙 교수
주사나 수술에 의한 치료가 아닌 비침습성 투여, 그 중에서도 점막 투여는 치료 유전자 및 백신을 전달하기 위한 새로운 투여 경로로 떠오르고 있다. 지금까지 플라스미드 DNA나 단백질과 같은 거대분자의 투여는 주로 정맥주사를 통하여 이루어졌다. 기존에 보고된 이들 거대분자의 점막 투여는 약제학적 개념을 고려하지 않고, 간단히 생리식염수에 분산시켜 투여하였기 때문에 그 흡수나 효능이 저하되었다.
이에 본 연구에서는 보다 편리하고 효능이 우수한 점막 수송 시스템을 개발하기 위해, 온도 감응성 및 점막 점착성 겔 제제를 설계하였다. 온도 감응성 고분자로 폴록사머를 사용하였고, 점막점착성 고분자로 폴리카르보필 또는 폴리에틸렌옥사이드를 사용하였다. 겔화 온도는 점막점착성 고분자의 함량이 증가함에 따라 약간 감소하였으나, 플라스미드 DNA와 단백질에 의해서는 변화되지 않았다.
또한 점막점착성 고분자는 플라스미드 DNA의 방출속도 및 흡수속도에 영향을 주었다. 점막점착성 고분자에 의해 최대 11배 흡수가 증가하였으며, 점막에 체류하는 유전자의 양과 발현량 모두 증가했다. 또한 2주간 반복투여 후에도 유의적인 조직학적 변화는 일으키지 않았다. 자궁경부암의 주요 원인으로 보고된 인유두종 바이러스의 유사입자를 단백 항원으로 겔 제제에 적용 후, 질 내 투여 시 점막 면역뿐만 아니라 전신 면역도 동시에 유도되었다.
따라서, 본 연구에서 고안한 겔 제제는 플라스미드 DNA와 치료 단백질과 같은 거대 분자의 점막 수송에 유효할 뿐만 아니라, 독성이 거의 없으면서 효과적으로 점막 면역을 유도할 수 있는 우수한 시스템으로 사료된다.
PEG 접합 단백질 의약품 개발의 전망
㈜ 바이오폴리메드 (BiopolyMed, Inc.,) 박명옥 박사
기존의 펩타이드나 단백질 약물은 뛰어난 약효가 있음에도 불구하고 체내에서 극히 불안정하여 쉽게 파괴되거나 혈 중 반감기가 극히 짧아 매일 혹은 일주일에 3번 이상 주사해야 했다. 또한 반복투여로 인한 면역원성 등의 부작용으로 장기 사용에 제한이 돼 왔다. 이러한 부작용은 줄이고 약효를 증가시키기 위해 여러 가지 DDS 기술 개발연구가 진행되고 있으며 특히 생체 적합성이며 무독성 고분자인 PEG는 치료용 단백질 약물에 접합되어 PEG-단백질 의약품이 개발되고 있다.
당사에서는 고유의 PEG 접합기술을 이용하여 인터페론, G-CSF, 인성장호르몬 등의 차세대 치료제인 PEG-인터페론, PEG-G-CSF, PEG-성장호르몬 등의 치료제 개발에 주력하고 있으며 동물실험을 통하여 증대된 반감기 및 효능을 확인한 후 국내외 제약사에게 기술이전을 통하여 제품 개발을 진행하고 있다.
PEG가 단백질이나 펩타이드 약물의 표면에 접합된 차세대 의약품은 약물의 생체 내 반감기를 증가시키고 체내 안정성을 향상시키며 면역반응의 부작용을 최소화하는 장점이 있다. 따라서 기존의 매일 혹은 일주일에 3회 주사하던 투여 횟수가 일주일에 1회 혹은 2주일에 1회로 줄어들면서 빈번한 투여로 인한 부작용을 많이 감소시켰다.
이러한 PEG 접합기술개발은 기존 약물의 단점을 개선함과 더불어 신약 개발에 필요한 기간과 비용의 20~30 %만으로 개발이 가능한 분야로 성공 확률도 신약개발에 비해 높아 국내에서 관심을 가질 필요가 있다.
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분자생물약제학의 최신 연구 동향 조망
약제학회 과학의날 기념 심포지엄 주요 발표내용
- 김정준 기자 kimjj@yakup.com
- 입력 2005-05-12 10:16 수정 최종수정 2006-09-20 17:21
지난달 29일 서울대학교 삼성컨벤션센터에서 'Recent Trends in Pharmaceutical Research'라는 제목으로 개최된 한국약제학회(회장 신상철) 과학의달 기념 심포지엄에서는 신진 연구자 중심으로 진행되던 그 동안의 심포지엄 구성에 더해 이론적이면서도 산업과 연계될 수 있는 필드과학분야 중 약제학 분야 최신 경향인 분자생물약제학 분야에 대한 최신 동향이 소개됐다. 정기총회를 겸한 학술대회가 아니었음에도 등록인원만도 250여명에 이르는 성황을 이루었으며, 이중 제약업계 관계자가 50%에 육박해 심포지엄 발표 내용에 대한 높은 관심도를 여실히 증명했다. 본지에서는 이날 발표된 분자생물약제학 분야 연구내용 중 4건을 요약 소개한다.
항암제 전달을 위한 pH-민감성 나노입자
가톨릭대학교 나 건 박사
나노입자는 표면이 친수성 물질로 둘러싸여 인체내의 여러 면역 기작들로부터 보호받을 수 있으며, 내부 중심에는 소수성 코어가 형성되어 소수성인 항암제를 봉입 할 수 있도록 설계되어 있다. 따라서, 이들은 항암제의 체내 체류시간 연장과 표적화율의 증가를 유도하여 항암제 부작용을 감소시켰고, 생물학적 유용성을 증가시켰다. 하지만 봉입 한 항암제의 방출속도를 조절할 수 없기 때문에 보다 큰 항암 효과를 기대하기가 어려웠다. 이 후 항암제의 전달 패션은 폭탄형으로 그 관심이 모아지게 되었다. 폭탄형 전달체란 정상조직에서는 항암제의 방출이 거의 없다가 EPR 효과에 의해 암 조직에 축적된 후 그 전달체가 터져 항암제의 방출을 최대화시킬 수 있는 형태의 전달체를 의미한다.
본 연구에서(2002년)는 다당류에 썰폰아마이드를 접합하여 새로운 형태의 pH 민감성 고분자 나노입자를 제조했다. 이 나노입자는 pH 9.0에서 제조될 때 크기가 약 70 nm 정도를 보였으며, pH 7.4에서 10일간 그 안정성을 유지하였다. 이 나노입자는 pH 7.0과 6.8사이에서 상변이를 일으킨다. 다시 말해 pH 7.0 이상에서는 항상 그 크기를 유지하지만 그 이하에서는 고분자의 소수화로 인해 나노입자간의 응집이 발생한다는 것이다.
이러한 현상은 이 나노입자가 암 주위에 쉽게 축적될 수 있기 때문에 높은 암 표적화율을 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 이 나노입자는 pH 변화에 의해 봉입 한 항암제(doxorubicin)를 빠르게 방출할 뿐 아니라 세포 내로의 나노입자가 들어가는 과정인 엔도사이토시스 (endocytosis)가 빨리 일어난다. 이러한 일련의 기작은 항암제의 효율을 극대화 시켜줄 뿐 아니라 그 부작용도 상당부분 감소시키는 효과를 가져왔으며, 누드마우스를 이용한 동물실험에서도 그 유용함이 입증되었다.
이러한 항암제 전달 나노기술은 국내에서 세계 최초로 개발된 것으로 향후 암의 치료 뿐만 아니라 진단에서도 매우 유용하게 응용될 것이라고 생각된다. 더욱이 기존의 어떠한 화학적 치료요법으로도 성취하기 어려웠던 약제내성암세포 (multi drug resistance; MDR)의 치료에 새로운 전기를 마련할 것으로 생각된다.
생체조직재생용 세포친화성 고분자재료의 설계요소
한양대학교 생명공학과 이근용 교수
사고 또는 질병으로 인해 손상된 생체조직 또는 장기의 치료를 요하는 환자의 수가 급격히 늘고 있는 추세이다. 생체조직공학(tissue engineering)은 이러한 환자들에게 인공의 생체조직이나 장기(man-made tissue or organ)를 제공할 수 있는 최근에 제안된 방법이다.
간단히 설명하자면, 우선 환자로부터 특정부위의 세포를 소량 추출하고 실험실 배양을 통하여 세포 수를 늘린 후 이를 고분자 재료와 결합시켜 일정한 모양을 가진 생체조직으로 발전시킨 후 환자 자신에게 다시 이식하는 것이다.
예를 들면, 사고로 귀를 잃은 환자의 경우 고분자재료를 사용하여 귀 모양의 지지체를 먼저 만들고 이에 환자자신의 연골세포를 배양하여 키운 후 귀 모양을 그대로 재생시켜 환자에게 이식함으로써 손실된 귀를 대체할 수 있다.
이와 같은 방법은 생물학, 화학, 재료공학, 의학, 약학 등의 다양한 학문간의 협력이 절실히 필요한 분야이다. 현재까지 실용화된 생체조직공학 제품은 피부와 무릎 연골이고 다른 다양한 생체조직들은 동물실험 및 임상의 단계에서 시험되고 있다.
생체조직공학에서 고분자 재료는 세포가 생체조직으로 발전하는 동안 일정한 모양을 유지하여 주고 세포의 표현형을 결정하는 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나 기존의 고분자재료가 가지는 한계성 때문에 극소수의 고분자재료만이 생체조직 공학에 사용되어 왔고, 현재 자주 사용되는 재료들도 문제점을 해결하기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.
이번 강연에서는 세포의 인테그린 수용체와 특이적인 상호작용을 할 수 있는 리간드를 고분자 주쇄에 결합시킴으로써 고분자 재료의 세포친화성을 조절하는 방법과, 고분자의 물리 또는 화학적인 성질을 변환시킴으로써 고분자재료의 기계적 성질과 생분해속도, 그리고 성장인자 등의 방출거동을 조절하는 방법에 대하여 토론하였다.
이러한 설계 요소들이 잘 고려된 고분자재료를 개발하여 생체조직 공학에 사용함으로써 세포의 유전자발현을 제어할 수 있고 이는 궁극적으로는 임상적으로 성공적인 생체조직재생을 가능하게 해줄 것으로 생각된다.
온도감응성 및 점막점착성 겔을 이용한 생리활성 거대분자의 점막수송
충남대학교 약학대학 박정숙 교수
주사나 수술에 의한 치료가 아닌 비침습성 투여, 그 중에서도 점막 투여는 치료 유전자 및 백신을 전달하기 위한 새로운 투여 경로로 떠오르고 있다. 지금까지 플라스미드 DNA나 단백질과 같은 거대분자의 투여는 주로 정맥주사를 통하여 이루어졌다. 기존에 보고된 이들 거대분자의 점막 투여는 약제학적 개념을 고려하지 않고, 간단히 생리식염수에 분산시켜 투여하였기 때문에 그 흡수나 효능이 저하되었다.
이에 본 연구에서는 보다 편리하고 효능이 우수한 점막 수송 시스템을 개발하기 위해, 온도 감응성 및 점막 점착성 겔 제제를 설계하였다. 온도 감응성 고분자로 폴록사머를 사용하였고, 점막점착성 고분자로 폴리카르보필 또는 폴리에틸렌옥사이드를 사용하였다. 겔화 온도는 점막점착성 고분자의 함량이 증가함에 따라 약간 감소하였으나, 플라스미드 DNA와 단백질에 의해서는 변화되지 않았다.
또한 점막점착성 고분자는 플라스미드 DNA의 방출속도 및 흡수속도에 영향을 주었다. 점막점착성 고분자에 의해 최대 11배 흡수가 증가하였으며, 점막에 체류하는 유전자의 양과 발현량 모두 증가했다. 또한 2주간 반복투여 후에도 유의적인 조직학적 변화는 일으키지 않았다. 자궁경부암의 주요 원인으로 보고된 인유두종 바이러스의 유사입자를 단백 항원으로 겔 제제에 적용 후, 질 내 투여 시 점막 면역뿐만 아니라 전신 면역도 동시에 유도되었다.
따라서, 본 연구에서 고안한 겔 제제는 플라스미드 DNA와 치료 단백질과 같은 거대 분자의 점막 수송에 유효할 뿐만 아니라, 독성이 거의 없으면서 효과적으로 점막 면역을 유도할 수 있는 우수한 시스템으로 사료된다.
PEG 접합 단백질 의약품 개발의 전망
㈜ 바이오폴리메드 (BiopolyMed, Inc.,) 박명옥 박사
기존의 펩타이드나 단백질 약물은 뛰어난 약효가 있음에도 불구하고 체내에서 극히 불안정하여 쉽게 파괴되거나 혈 중 반감기가 극히 짧아 매일 혹은 일주일에 3번 이상 주사해야 했다. 또한 반복투여로 인한 면역원성 등의 부작용으로 장기 사용에 제한이 돼 왔다. 이러한 부작용은 줄이고 약효를 증가시키기 위해 여러 가지 DDS 기술 개발연구가 진행되고 있으며 특히 생체 적합성이며 무독성 고분자인 PEG는 치료용 단백질 약물에 접합되어 PEG-단백질 의약품이 개발되고 있다.
당사에서는 고유의 PEG 접합기술을 이용하여 인터페론, G-CSF, 인성장호르몬 등의 차세대 치료제인 PEG-인터페론, PEG-G-CSF, PEG-성장호르몬 등의 치료제 개발에 주력하고 있으며 동물실험을 통하여 증대된 반감기 및 효능을 확인한 후 국내외 제약사에게 기술이전을 통하여 제품 개발을 진행하고 있다.
PEG가 단백질이나 펩타이드 약물의 표면에 접합된 차세대 의약품은 약물의 생체 내 반감기를 증가시키고 체내 안정성을 향상시키며 면역반응의 부작용을 최소화하는 장점이 있다. 따라서 기존의 매일 혹은 일주일에 3회 주사하던 투여 횟수가 일주일에 1회 혹은 2주일에 1회로 줄어들면서 빈번한 투여로 인한 부작용을 많이 감소시켰다.
이러한 PEG 접합기술개발은 기존 약물의 단점을 개선함과 더불어 신약 개발에 필요한 기간과 비용의 20~30 %만으로 개발이 가능한 분야로 성공 확률도 신약개발에 비해 높아 국내에서 관심을 가질 필요가 있다.
항암제 전달을 위한 pH-민감성 나노입자
가톨릭대학교 나 건 박사
나노입자는 표면이 친수성 물질로 둘러싸여 인체내의 여러 면역 기작들로부터 보호받을 수 있으며, 내부 중심에는 소수성 코어가 형성되어 소수성인 항암제를 봉입 할 수 있도록 설계되어 있다. 따라서, 이들은 항암제의 체내 체류시간 연장과 표적화율의 증가를 유도하여 항암제 부작용을 감소시켰고, 생물학적 유용성을 증가시켰다. 하지만 봉입 한 항암제의 방출속도를 조절할 수 없기 때문에 보다 큰 항암 효과를 기대하기가 어려웠다. 이 후 항암제의 전달 패션은 폭탄형으로 그 관심이 모아지게 되었다. 폭탄형 전달체란 정상조직에서는 항암제의 방출이 거의 없다가 EPR 효과에 의해 암 조직에 축적된 후 그 전달체가 터져 항암제의 방출을 최대화시킬 수 있는 형태의 전달체를 의미한다.
본 연구에서(2002년)는 다당류에 썰폰아마이드를 접합하여 새로운 형태의 pH 민감성 고분자 나노입자를 제조했다. 이 나노입자는 pH 9.0에서 제조될 때 크기가 약 70 nm 정도를 보였으며, pH 7.4에서 10일간 그 안정성을 유지하였다. 이 나노입자는 pH 7.0과 6.8사이에서 상변이를 일으킨다. 다시 말해 pH 7.0 이상에서는 항상 그 크기를 유지하지만 그 이하에서는 고분자의 소수화로 인해 나노입자간의 응집이 발생한다는 것이다.
이러한 현상은 이 나노입자가 암 주위에 쉽게 축적될 수 있기 때문에 높은 암 표적화율을 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 이 나노입자는 pH 변화에 의해 봉입 한 항암제(doxorubicin)를 빠르게 방출할 뿐 아니라 세포 내로의 나노입자가 들어가는 과정인 엔도사이토시스 (endocytosis)가 빨리 일어난다. 이러한 일련의 기작은 항암제의 효율을 극대화 시켜줄 뿐 아니라 그 부작용도 상당부분 감소시키는 효과를 가져왔으며, 누드마우스를 이용한 동물실험에서도 그 유용함이 입증되었다.
이러한 항암제 전달 나노기술은 국내에서 세계 최초로 개발된 것으로 향후 암의 치료 뿐만 아니라 진단에서도 매우 유용하게 응용될 것이라고 생각된다. 더욱이 기존의 어떠한 화학적 치료요법으로도 성취하기 어려웠던 약제내성암세포 (multi drug resistance; MDR)의 치료에 새로운 전기를 마련할 것으로 생각된다.
생체조직재생용 세포친화성 고분자재료의 설계요소
한양대학교 생명공학과 이근용 교수
사고 또는 질병으로 인해 손상된 생체조직 또는 장기의 치료를 요하는 환자의 수가 급격히 늘고 있는 추세이다. 생체조직공학(tissue engineering)은 이러한 환자들에게 인공의 생체조직이나 장기(man-made tissue or organ)를 제공할 수 있는 최근에 제안된 방법이다.
간단히 설명하자면, 우선 환자로부터 특정부위의 세포를 소량 추출하고 실험실 배양을 통하여 세포 수를 늘린 후 이를 고분자 재료와 결합시켜 일정한 모양을 가진 생체조직으로 발전시킨 후 환자 자신에게 다시 이식하는 것이다.
예를 들면, 사고로 귀를 잃은 환자의 경우 고분자재료를 사용하여 귀 모양의 지지체를 먼저 만들고 이에 환자자신의 연골세포를 배양하여 키운 후 귀 모양을 그대로 재생시켜 환자에게 이식함으로써 손실된 귀를 대체할 수 있다.
이와 같은 방법은 생물학, 화학, 재료공학, 의학, 약학 등의 다양한 학문간의 협력이 절실히 필요한 분야이다. 현재까지 실용화된 생체조직공학 제품은 피부와 무릎 연골이고 다른 다양한 생체조직들은 동물실험 및 임상의 단계에서 시험되고 있다.
생체조직공학에서 고분자 재료는 세포가 생체조직으로 발전하는 동안 일정한 모양을 유지하여 주고 세포의 표현형을 결정하는 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나 기존의 고분자재료가 가지는 한계성 때문에 극소수의 고분자재료만이 생체조직 공학에 사용되어 왔고, 현재 자주 사용되는 재료들도 문제점을 해결하기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.
이번 강연에서는 세포의 인테그린 수용체와 특이적인 상호작용을 할 수 있는 리간드를 고분자 주쇄에 결합시킴으로써 고분자 재료의 세포친화성을 조절하는 방법과, 고분자의 물리 또는 화학적인 성질을 변환시킴으로써 고분자재료의 기계적 성질과 생분해속도, 그리고 성장인자 등의 방출거동을 조절하는 방법에 대하여 토론하였다.
이러한 설계 요소들이 잘 고려된 고분자재료를 개발하여 생체조직 공학에 사용함으로써 세포의 유전자발현을 제어할 수 있고 이는 궁극적으로는 임상적으로 성공적인 생체조직재생을 가능하게 해줄 것으로 생각된다.
온도감응성 및 점막점착성 겔을 이용한 생리활성 거대분자의 점막수송
충남대학교 약학대학 박정숙 교수
주사나 수술에 의한 치료가 아닌 비침습성 투여, 그 중에서도 점막 투여는 치료 유전자 및 백신을 전달하기 위한 새로운 투여 경로로 떠오르고 있다. 지금까지 플라스미드 DNA나 단백질과 같은 거대분자의 투여는 주로 정맥주사를 통하여 이루어졌다. 기존에 보고된 이들 거대분자의 점막 투여는 약제학적 개념을 고려하지 않고, 간단히 생리식염수에 분산시켜 투여하였기 때문에 그 흡수나 효능이 저하되었다.
이에 본 연구에서는 보다 편리하고 효능이 우수한 점막 수송 시스템을 개발하기 위해, 온도 감응성 및 점막 점착성 겔 제제를 설계하였다. 온도 감응성 고분자로 폴록사머를 사용하였고, 점막점착성 고분자로 폴리카르보필 또는 폴리에틸렌옥사이드를 사용하였다. 겔화 온도는 점막점착성 고분자의 함량이 증가함에 따라 약간 감소하였으나, 플라스미드 DNA와 단백질에 의해서는 변화되지 않았다.
또한 점막점착성 고분자는 플라스미드 DNA의 방출속도 및 흡수속도에 영향을 주었다. 점막점착성 고분자에 의해 최대 11배 흡수가 증가하였으며, 점막에 체류하는 유전자의 양과 발현량 모두 증가했다. 또한 2주간 반복투여 후에도 유의적인 조직학적 변화는 일으키지 않았다. 자궁경부암의 주요 원인으로 보고된 인유두종 바이러스의 유사입자를 단백 항원으로 겔 제제에 적용 후, 질 내 투여 시 점막 면역뿐만 아니라 전신 면역도 동시에 유도되었다.
따라서, 본 연구에서 고안한 겔 제제는 플라스미드 DNA와 치료 단백질과 같은 거대 분자의 점막 수송에 유효할 뿐만 아니라, 독성이 거의 없으면서 효과적으로 점막 면역을 유도할 수 있는 우수한 시스템으로 사료된다.
PEG 접합 단백질 의약품 개발의 전망
㈜ 바이오폴리메드 (BiopolyMed, Inc.,) 박명옥 박사
기존의 펩타이드나 단백질 약물은 뛰어난 약효가 있음에도 불구하고 체내에서 극히 불안정하여 쉽게 파괴되거나 혈 중 반감기가 극히 짧아 매일 혹은 일주일에 3번 이상 주사해야 했다. 또한 반복투여로 인한 면역원성 등의 부작용으로 장기 사용에 제한이 돼 왔다. 이러한 부작용은 줄이고 약효를 증가시키기 위해 여러 가지 DDS 기술 개발연구가 진행되고 있으며 특히 생체 적합성이며 무독성 고분자인 PEG는 치료용 단백질 약물에 접합되어 PEG-단백질 의약품이 개발되고 있다.
당사에서는 고유의 PEG 접합기술을 이용하여 인터페론, G-CSF, 인성장호르몬 등의 차세대 치료제인 PEG-인터페론, PEG-G-CSF, PEG-성장호르몬 등의 치료제 개발에 주력하고 있으며 동물실험을 통하여 증대된 반감기 및 효능을 확인한 후 국내외 제약사에게 기술이전을 통하여 제품 개발을 진행하고 있다.
PEG가 단백질이나 펩타이드 약물의 표면에 접합된 차세대 의약품은 약물의 생체 내 반감기를 증가시키고 체내 안정성을 향상시키며 면역반응의 부작용을 최소화하는 장점이 있다. 따라서 기존의 매일 혹은 일주일에 3회 주사하던 투여 횟수가 일주일에 1회 혹은 2주일에 1회로 줄어들면서 빈번한 투여로 인한 부작용을 많이 감소시켰다.
이러한 PEG 접합기술개발은 기존 약물의 단점을 개선함과 더불어 신약 개발에 필요한 기간과 비용의 20~30 %만으로 개발이 가능한 분야로 성공 확률도 신약개발에 비해 높아 국내에서 관심을 가질 필요가 있다.
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