올릭스가 두 개의 소간섭RNA(siRNA)를 하나의 분자로 결합해 서로 다른 유전자를 동시에 억제하는 차세대 RNA간섭(RNAi) 치료제 개발을 확대한다. 간과 안구 조직에서 두 유전자의 동시 억제 효과를 확인했으며, 2027년 중반까지 최소 1개의 신약 후보물질을 선정할 계획이다. 두 siRNA를 개별 개발할 때 발생하는 화학·제조·품질관리(CMC)와 독성평가 부담을 줄이는 전략도 제시했다.

올릭스 이동기 대표는 8일 대전컨벤션센터(DCC)에서 열린 '2026 KSMCB 국제 정기학술대회'에서 '간 및 간외 질환을 표적으로 하는 RNAi 치료제 개발(RNAi Therapeutics Development Against Hepatic and Extrahepatic Diseases)'을 주제로 발표했다. 이중 표적 플랫폼 'OASIS-D'와 간·지방조직 동시 표적 플랫폼 'OASIS-DUO'의 연구 결과 및 후속 개발 계획을 공개했다.

OASIS-D는 서로 다른 두 유전자의 발현을 하나의 치료제로 억제하는 기술이다. siRNA는 특정 메신저RNA(mRNA)를 분해해 해당 유전자의 단백질 생성을 억제하는 핵산치료제 기술이다.

이 대표는 “망막질환이나 대사질환은 발병 원인이 복잡하기 때문에 하나의 유전자만 억제하는 것으로 충분한 치료 효과를 얻지 못할 수 있다”며 “이런 경우 두 가지 표적 유전자를 동시에 억제하는 치료 전략이 필요하다”고 설명했다.

두 siRNA 하나로 연결…간·안구서 동시 유전자 억제 확인

올릭스는 두 siRNA를 연결체(링커)로 결합하는 방식으로 OASIS-D를 개발했다. 간에는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 접합 기술을, 안구에는 지질 접합 기술을 적용했다.

GalNAc은 간세포 표면의 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)에 결합하는 당 리간드로, siRNA를 간세포에 선택적으로 전달하는 데 활용된다. 안구에서는 지질 접합체를 이용해 망막 등 표적 조직으로의 전달을 유도한다.

이 대표에 따르면, 간을 대상으로 한 비임상시험에서 'OASIS-D'는 두 표적 유전자의 발현을 동시에 억제했다. 두 siRNA를 혼합투여한 경우와 비교해 유사하거나 일부 지표에서 더 높은 억제 효과를 보였다.

안구 조직에서도 이중 표적 siRNA 투여군의 표적 A와 B 단백질 수준이 대조군을 100%로 했을 때 각각 18%, 1%까지 낮아졌다. 혼합투여군에서는 각각 25%, 3%로 나타났다.

이 대표는 “두 siRNA를 하나로 결합한 분자가 간에서는 개별 siRNA 혼합투여와 최소한 동등하거나 더 높은 유전자 억제 효과를 나타냈다”며 “안구에서도 혼합투여와 동등하거나 더 강한 표적 억제 결과를 확인했다”고 밝혔다.

올릭스는 이를 바탕으로 심혈관·대사질환과 안구질환을 대상으로 후보물질을 발굴하고 있다. 후속 연구에서는 두 유전자의 동시 억제가 실제 질환 개선 효과로 이어지는지 검증할 계획이다.

“두 물질 따로 개발하는 부담 줄인다”…CMC·독성평가 전략 차별화

이날 질의응답에서는 두 siRNA를 하나로 결합하는 방식이 개별 siRNA 혼합투여보다 어떤 이점이 있는지도 논의됐다.

중점은 두 siRNA를 단순히 섞어 투여하는 것이 아니라, 처음부터 하나의 약물 분자로 설계한다는 점이다. 이를 통해 서로 다른 두 유전자를 동시에 억제하면서도 개별 약물 두 개를 개발하는 것보다 제조·품질관리와 독성평가 과정을 단순화할 수 있다.

이 대표는 지식재산권 전략과 함께 신약개발 효율성을 강조했다. CMC는 원료의약품과 완제의약품의 제조공정, 품질시험, 규격 등을 관리하는 개발·규제 영역으로, 핵산치료제의 구조와 순도, 안정성, 제조 일관성을 확보하는 데 중요한 역할을 한다.

이 대표는 “두 개의 siRNA를 혼합해 개발하려면 각 분자에 대해 독성시험과 CMC 개발을 수행해야 한다”며 “하나의 분자로 결합하면 CMC가 훨씬 단순해질 수 있고, 독성평가도 두 프로그램을 병렬로 개발하는 것보다 간소화할 수 있다”고 말했다.

올릭스는 새로운 접합 분자의 안전성과 체내 분포, 분해 특성 등을 평가하고 규제당국과 구체적인 개발 요건을 협의할 계획이다.

한 분자로 간·지방조직 동시 표적…82일간 유전자 억제 유지

올릭스는 이중 표적 기술을 서로 다른 장기에 적용하는 'OASIS-DUO'도 공개했다.

OASIS-D가 간이나 안구처럼 하나의 조직에서 두 유전자를 억제하는 기술이라면, OASIS-DUO는 한 번의 투여로 간과 지방조직에 있는 서로 다른 유전자를 함께 억제하는 기술이다. 간과 지방조직의 대사 기능을 함께 조절해 비만과 대사이상 관련 지방간염(MASH) 등 복합 대사질환을 치료하기 위한 전략이다.

OASIS-DUO는 두 siRNA를 절단 가능한 링커로 연결하고, 한쪽에는 지방조직 표적 리간드를, 다른 쪽에는 간세포 전달을 위한 GalNAc을 결합한 구조다.

이 대표는 “복잡한 대사질환을 치료하려면 간에 있는 유전자 하나와 지방조직에 있는 다른 유전자를 동시에 억제해야 할 수 있다”며 “이를 가능하게 하기 위해 두 장기를 동시에 표적하는 플랫폼을 개발했다”고 설명했다.

올릭스는 마우스에 OASIS-DUO를 단회 피하투여한 후 간 유래 혈액응고인자 IX(FIX)와 지방조직 유래 아디포넥틴(AdipoQ)의 상대적 수준을 분석했다. 두 지표를 통해 각 장기에서 siRNA의 표적 억제 효과를 평가했다.

그 결과, 간과 지방조직의 표적 억제 효과가 동시에 나타났으며, 단회투여 후 82일까지 유지됐다. 개별 siRNA 혼합투여군과도 유사한 수준을 보였다.

간과 지방조직은 지방산과 포도당, 인슐린 등 다양한 대사 신호를 통해 서로 영향을 주고받는다. 올릭스는 이번 개념검증 결과를 바탕으로 비만과 MASH, 제2형 당뇨병 등 복합 대사질환에 적용할 치료 전략을 개발할 계획이다.

지방조직·뇌 이어 신장·심장까지…RNAi 전달 플랫폼 확장

올릭스는 간 중심 RNAi 치료제 개발을 지방조직과 중추신경계로 확대하는 'OliX 2.0' 전략도 소개했다.

지방조직 표적 플랫폼 'OASIS-Adipose'를 적용한 비만 치료제 'OLX501A'는 비만 비인간영장류 시험에서 투여 70일째 피하지방의 액티빈 수용체 유사 키나아제 7(ALK7) mRNA 발현을 약 89% 억제했다. 49일째 자기공명영상(MRI) 분석에서는 기저치와 사료 섭취량을 보정한 내장지방 부피가 29.2% 감소했다.

뇌 전달 플랫폼 'OASIS-CNS'에서는 척수강내 투여에 이어 혈액뇌장벽(BBB) 셔틀을 활용한 정맥·피하투여 방식으로 여러 뇌 영역의 표적 유전자 발현을 감소시키는 비임상 결과를 확인했다.

이 대표는 RNAi 치료제 개발에서 조직 선택적 전달이 중요한 과제라고 강조했다. 특정 조직에 약물을 전달하는 플랫폼을 확보하면 다양한 표적 유전자로 신약개발 범위를 넓힐 수 있다는 설명이다.

올릭스는 간과 안구 대상 이중 표적 기술의 후보물질 선정을 추진하는 동시에, 조직 특이적 전달 기술을 보유한 기업과의 협력을 통해 신장과 심장, 근육 등으로 적용 범위를 확대할 계획이다.

이 대표는 “RNAi 기술의 장점은 특정 조직에 약물을 전달하는 플랫폼을 확보하면 다양한 표적 유전자를 대상으로 신약 후보물질을 상대적으로 쉽게 개발할 수 있다는 점”이라며 “앞으로는 간과 지방조직을 넘어 뇌와 신장, 심장, 근육 등 다양한 조직으로 약물 전달 범위를 넓혀 더 많은 질환을 치료할 수 있는 RNAi 치료제 개발에 나서겠다”고 밝혔다.