전 세계적으로 항체약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 페이로드(payload) 개발 움직임이 다양해지고 있다. 세포독성 약물뿐 아니라 RAS 저해제, 단백질분해제, ATR 저해제, STING 작용제, 트립톨라이드 등 다양한 기전의 페이로드가 등장하고 있다.

글로벌 ADC 신약개발 기업 자임웍스(Zymeworks) 의약화학 부문 라파엘레 콜롬보(Raffaele Colombo) 총괄은 25일 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 열린 제52차 대한암학회 학술대회에서 ‘차세대 항체약물접합체: 혁신적 항체 엔지니어링과 링커-페이로드 설계’를 주제로 발표했다.

자임웍스는 이중특이항체와 ADC 플랫폼을 기반으로 항암 신약개발 기업이다. 회사가 자체 개발한 HER2 표적 이중특이항체 ‘지헤라(Ziihera, zanidatamab-hrii)’는 파트너사 재즈 파마슈티컬스(Jazz Pharmaceuticals)를 통해 미국에서 상업화됐다. 

지헤라는 2024년 11월 미국 FDA로부터 이전 치료 경험이 있는 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 담도암 성인 환자 치료제로 가속승인을 받았다. 2024년 12월 출시 이후 2025년 담도암 적응증에서 순제품매출 2500만 달러를 기록했다.

콜롬보 총괄은 페이로드는 암종과 표적 특성에 맞춰 다양하게 최적화해야 한다고 설명했다. 그는 “이제 ADC 개발은 항체 변경, 링커 안정화, 강력 페이로드 결합 같은 단일 접근만으로는 충분하지 않다”며 “좋은 ADC를 만들기 위해서는 표적 선택, 정상조직 발현 수준, 종양 내 페이로드 방출과 분포를 함께 고려해야 한다”고 말했다. 

이어 “페이로드도 하나의 정답이 있는 영역이 아니다”라며 “암종과 환자군, 표적 발현 양상에 따라 필요한 페이로드가 달라질 수 있고, 앞으로는 ADC에 맞게 설계된 페이로드와 다중 페이로드 전략이 더 중요해질 것”이라고 짚었다.

특히 콜롬보 총괄은 “차세대 ADC는 다차원적일 것”이라며 “다중특이 항체, 다중 페이로드, ADC에 최적화된 페이로드가 함께 개발될 것”이라고 강조했다.

페이로드 선택지 넓히는 글로벌 개발 경쟁

페이로드는 ADC에서 실제 약리 작용을 담당하는 핵심 구성요소다. 항체가 주로 암세포 표적을 찾아가는 운반체라면, 페이로드는 암세포 사멸 또는 표적 신호 조절 효과를 내는 약물 성분이다.

기존 ADC에서는 미세소관 저해제, 토포아이소머레이스 I(TOP1) 저해제 등 세포독성 기반 페이로드가 폭넓게 활용돼 왔다. 최근에는 여기에 더해 암 신호전달, 단백질 분해, 세포 생존 경로를 겨냥하는 다양한 페이로드가 ADC 설계에 접목되고 있다.

콜롬보 총괄은 RAS 저해제, 단백질분해제, ATR 저해제, STING 작용제, 트립톨라이드 등 다양한 페이로드 개발이 활발하게 진행되고 있다고 언급했다.

RAS는 암세포 성장과 증식에 관여하는 대표적 신호전달 단백질이다. ATR은 DNA 손상 반응에 관여하는 효소이며, STING은 선천면역 반응을 활성화하는 경로와 연결된 표적이다. 단백질분해제는 표적 단백질의 기능을 억제하는 데 그치지 않고 세포 내 분해 시스템을 이용해 제거하도록 설계된 약물이다.

콜롬보 총괄은 “페이로드는 효능, 투여 용량, 조직 분포, 안전성까지 함께 고려해 조정해야 하는 요소”라고 설명했다. 이는 ADC 개발이 단순히 강한 약물을 항체에 연결하는 방식이 아니라, 표적·암종·환자군에 맞춰 약물 작용 방식을 정밀하게 설계하는 방향으로 이동하고 있음을 보여준다.

RAS 저해제 ADC, 약물 전달 방식의 확장 사례로 주목

콜롬보 총괄은 다양한 페이로드 중 RAS 저해제 ADC를 약물 전달 전략의 변화를 보여주는 사례로 제시했다.

저분자 RAS 저해제는 일반적으로 전신 노출을 수반해 표적 억제 효과를 내는 방식이다. 반면 ADC 형태로 개발하면 항체가 인식하는 종양 표적을 활용해 페이로드를 암 조직에 더 집중적으로 전달하는 설계가 가능하다.

콜롬보 총괄은 “RAS 저해제 ADC의 중요한 차별점은 약물의 체내 분포를 바꿀 수 있다는 점”이라며 “ADC는 같은 계열의 약물이라도 종양과 정상조직에서 다른 노출 양상을 만들 수 있다”고 말했다. 이어 “목표는 효능을 유지하면서 정상조직에서 발생할 수 있는 부담을 줄이는 것”이라고 설명했다.

이 같은 접근은 ADC 활용 범위가 세포독성 항암제 전달을 넘어 다양한 항암 기전을 종양 조직에 보다 선택적으로 전달하려는 플랫폼으로 넓어지고 있음을 나타낸다. 항체 표적, 링커 안정성, 페이로드 방출 속도, 종양 침투성, 정상조직 발현 정도가 함께 설계 변수로 작동하는 구조다.

ADC는 단일 구성요소의 성능 경쟁보다 조합 설계 역량이 중요해지는 단계에 들어서고 있다.

콜롬보 총괄은 “강력한 페이로드가 항상 더 좋은 ADC를 의미하지는 않는다”며 “임상 용량, 정상조직 표적 발현, 종양 침투성을 함께 고려해야 한다”고 말했다. 

링커에 대해서도 “더 안정적인 링커가 항상 더 나은 답은 아니다”라며 “링커 안정성은 최대내약용량 자체보다 안전성 프로파일에 더 큰 영향을 줄 수 있다”고 설명했다.