New Drug: fludarabine phosphate
서울아산병원 약제팀 약품정보

1. 상분명: Fludara 10mg

2. Therapeutic category: Antineoplastic agent, Antimetabolite(Purine Antagonist)

복지부 분류코드: 421(항악성종양제)

3. 약리작용:

Fludarabine phosphate(2F-Ara-AMP)은 수용성의 prodrug으로, 혈장에서 2-fluoro-ara-A로 탈인산화되고 세포 내에 유입된 후 deoxycytidine kinase에 의해 인산화되어 활성 삼산화물인 2-fluoro-ara-ATP로 전환된다. 이 대사체는 DNA합성에 필요한 효소(Ribonucleotide reductase, DNA primase, DNA polymerase와 DNA ligase)를 억제하여 DNA합성을 억제한다. 또한 Fludara는 DNA합성 억제 이외에도 RNA polymerase II의 부분적 억제를 통해 RNA합성도 일부 억제하는 것으로 밝혀졌다. 2-fluoro-ara-ATP의 작용기전 중 일부는 아직 밝혀지지 않았으나 주 작용기전인 DNA 합성 억제를 비롯하여 RNA 및 단백질 합성 억제가 종합적으로 작용하여 세포성장을 억제하고 세포사를 유발한다.

4. 효능/효과

골수 보유가 충분한 B-세포 만성 임파구성 백혈병 환자의 일차적 치료나 이차적 치료법

일차적 치료법

- 진전된 질병, 즉 Rai stage III/IV(Binet stage C) 환자
- 다음과 같은 증상을 나타내는 Rai stage I/II(Binet stage A/B) 환자의 경우

1. 골수 부전의 악화
2. 체중 감소, 극도의 피곤함, 야간 발한이나 발열 등과 같은 증상을 나타내는 환자
3. 거대 또는 진행성 간비종대 또는 림프절증 환자
4. 2개월 동안 말초 혈액 림프구가50% 이상 증가하거나 12개월 이내에 말초 혈액 림프구가 2배로 증가된 환자

5. 용법/용량:

성인: 40 mg/m2/day를 경구로 28일 마다 5일 연속 투여(정맥 투여 25mg/m2/day의 1.6배)
하루에 한번 공복 시 또는 음식과 함께 복용하며 물과 함께 씹지 말고 통째로 삼킨다.

혈액학적 독성 환자

: 처음 치료 후 다음 치료 주기를 시작할 때 골수 억제의 징후가 있는 경우, 과립구 수가 1.0*109 /L 이상, 혈소판 수가 100*109 /L 이상이 될 때까지 치료를 연기한다.(최대 2주) 2주 후에도 회복이 안 될 경우 아래 표의 용량 조정에 따라 용량을 감소시킨다. 단 질환과 관련된 혈소판 감소증은 용량 감소하지 않는다.

신기능 감소 환자: CrCl가 30-70ml/min인 경우 50%까지 감소하고 혈액학적 모니터링으로 독성 평가. 30ml/min 미만인 경우 금기

6. 약물동태학

흡수- Tmax: 1.1-1.2 h
Cmax: 306-485 ng/mL(dose; 50~90 mg)
분포- 세 단계의 분포과정(5분, 1.4시간, 10시간)
분포 용적: 62 ml/min/m2
대사- 2-fluoro-ara-A(활성형)
생체 이용률- 54-56%
Plasma clearance: 70 mL/min/m2
배설- 소변 60%, t1/2 : 26.5h

7. 경구 투여 시 IV 제제 및 와의 비교

8. 부작용:

=10%; 부종, 피로, 쇠약, 졸림, 오한, 발열, 발진, 골수억제, 폐렴
1% to 10%: CHF, 권태, 두통, 탈모, 고혈당, tumor lysis syndrome
0.1 % to 1 %: 자가면역현상, 종양용해 증후군, 간과 췌장 효소 농도 변화, 혼란, 폐의 과민반응(폐침윤, 섬유증), 위장관 출혈
기타: 기회감염의 위험성 증가, 골수이형성증, 혼수, 동요, 발작, 시신경염, 실명, 심부전, 부정맥, Stevens-Johnson 증후군, Lyell's 증후군, 출혈성 방광염

9. 투여금기

이 약의 구성 성분에 과민한 환자
Creatinine clearance가 30ml/min미만의 신기능 장애 환자
대상부전 용혈성 빈혈
임부 및 수유부

10. 상호작용

Pentosantin과의 병용투여 시 치명적 폐독성이 매우 높은 빈도로 발생
Dipyridamole이나 다른 아데노신 흡수 억제제에 의해 이 약의 치료효과가 감소될 수 있음
이 약에 내성인 환자의 대부분은 chlorambucil에도 내성을 보이므로 일차적으로 이 약에 반응하지 않은 환자에게 chlorambucil을 투여하는 것은 피해야 한다.

11. 임부, 수유부 및 가임 여성

Pregnancy category: D
동물 실험과 제한적 인간에서의 사례로 볼 때 배자독성과 최기형성의 가능성이 있다.
동물 실험에서 이 약의 대사체가 모체혈액으로부터 모유로 이행된다는 증거가 있다.

12. 보관:

30 ℃이하의 실온에서 저장

13. 제조사 및 가격

한국쉐링: 28,871원/1정

14. Reference

Fludara약사위원회 제출 자료집
Micromedex Healthcare Series 2007
Drug Information international, 2006-2007.
Adis Drug Profile 'Oral Fludarabine', Drugs 2003.
Foran JM, Oscier D, Orchard J, et al. Pharmacokinetic study of single doses of oral fludarabine phosphate in patients with "low-grade" non-Hodgkin's lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1999 May; 17(5): 1574-9