New Drug: bosentan hydrate  

서울아산병원 약제팀 약품정보실 제공

1. 상품명: Tracleer64.541 mg (as bosentan 62.5 mg)

2. Therapeutic category: antihypertensive agent , endothelin receptor antagonist

복지부 분류코드: 214 (혈압강하제)

3. 약리작용

Tracleer 은 dual endothelin receptor antagonist (ERA) 로 혈관 내피 및 평활근에 존재하는 ETA 및ETB 두 수용체 모두에 친화성을 가지고 경쟁적으로 길항작용을 하는 약물이다. 이 수용체들의 자극은 혈관 수축과 관련되어 있으므로 이러한 작용을 통하여 혈관 수축, 섬유화, 혈관 증식, 염증 등 endothelin 의 해로운 영향을 차단한다. 비록 두 수용체 모두에 친화성을 갖지만 ETA 에 더 높은 친화력을 갖는 것으로 보고되어 있다.

4. 효능/효과

WHO 기능 분류단계 Ⅲ, Ⅳ에 해당하는 폐동맥고혈압(WHO group 1) 환자의 운동능력 및 증상개선

5. 용법/용량

성인: 초기용량: 투약 첫 4주간 1일 2회, 1회62.5 ㎎

유지용량: 투약 5주 째 부터 1일 2회, 1회 125 ㎎

최대사용량: 1일 250 mg 초과 시 간 손상에 대한 위험이 증가될 수 있다.

소아: 소아를 대상으로 체중에 따라 다음과 같이 투여 된 경험이 있으나, 최적의 용법, 용량을 확립하기에 충분하지 않다.

간장애 환자: 경증 간장애 환자인 경우 용량 조절이 필요하지 않으나, 중등도 ~ 중증의 간장애 환자에 이 약을 투여해서는 안된다.

정상수치에서 벗어난 간효소치(ALT/AST level)에 대한 용량 조정 및 모니터링

① 3 X ULN < 간효소치 ≤ 5 X ULN

다른 아미노전이효소 검사를 수행한 결과, 비정상임이 확인된 경우, 1일 용량을 감량하거나, 치료를 중단하고 2주마다 아미노전이효소 수치를 모니터링 한다. 만약 아미노전이효소가 치료 전 상태로 회복되면 치료를 계속하거나, 적절한 치료법으로 재시작한다.

② 5 X ULN < 간효소치 ≤ 8 X ULN

다른 아미노전이효소 검사를 수행한 결과, 비정상임이 확인 된 경우, 치료를 중단하고 2주마다 아미노전이효소 수치를 모니터링 한다. 만약 아미노전이효소가 전 상태로 회복되면, 적절한 치료법으로 치료를 재시작한다.

③ 8 X ULN <

치료를 중단해야 하며, 이 약을 재투여해서는 안된다.

신장애 환자: 용량조절이 필요하지 않다.

6. 약물동태학

흡수: 최고혈중농도(Cmax): 1.3 ㎍/㎖ (1.1-1.6)
최고혈중농도도달시간(Tmax): 3.5 h (1.7-8.0)
음식의 영향은 받지 않는다
생체이용율: 50%
분포: Vd: 18 L
혈장단백결합율: 98% 이상(주로 알부민과 결합)
대사: 주로 간에서 CYP2C9과 CYP3A4에 의해 대사된다.
배설: 미변화체나 대사체의 형태로 주로 담즙을 통해 배설
(신배설은 미변화체로 3 % 미만)
소실반감기(T1/2): 5.4 h (4.5 - 6.4)

7. 이상반응

> 10% : 간기능 장애 (AST, ALT등의 상승)(~11%), 빈혈(헤모글로빈감소), 두통(16~22%), 비인두염(11%)
1% to 10% : 화끈거리는 증상(7~9%), 하지부종 및 피로감(8%), 저혈압(7%) 및 가슴 두근거림 증상(5%), 체위성 현기증(4%), 소양증 및 발진(4%), 소화불량(4%), 빈혈(3%), 간기능 이상(6~8%)
기타반응 : 혈관신경성부종, 울혈성심부전의 악화, 경화증, 과민반응, 백혈구파괴혈관염, 말초부종, 발진, 체중증가

8. 상호작용

주로 간에서 CYP2C9 과 CYP3A4에 의해 대사되므로, 이들 효소에 의해 대사되는 약물들과 병용 시, 이 약의 대사가 경쟁적으로 저해되어 혈중농도가 상승될 수 있다. 한편으로 이 약은 CYP2C9 과 CYP3A4의 유도물질이므로 이들 효소로 대사되는 약물과 병용 시, 병용약물의 혈중 농도가 저하될 수 있다. 또 in vitro 에서 CYP2C19에 유도작용을 나타내었으므로, 이 효소로 대사 되는 약물의 혈중 농도를 저하시킬 가능성이 있다.

병용금기

1) cyclosporine: cyclosporine의 CYP3A4 활성저해 작용 및 수송 단백질 저해에 의한 간세포에의 도입을 막아 이 약의 혈중농도를 상승시킬 수 있다.
2) tacrolimus: 주로 CYP3A4로 대사되며, cyclosporine보다 더 이 약의 혈중농도를 상승시킬 수 있다.
3) glibenclamide: 병용 시 담즙산염의 배설을 경쟁적으로 저해하고, 간세포 내에 담즙산염의 축적을 초래한다. 일부의 담즙산염의 간독성 작용으로, 2차적으로 transaminase의 상승도 초래할 가능성이 있다. 이 약과의 병용으로 간 효소값 상승의 발현율이 2배로 증가했다.

병용시 주의

1) 효과 및 독성증가

- CYP3A4저해제: azole antifungals, clarithromycin, diclofenac, doxycycline, erythromycin, imatinib, nefazodone, nicardipine, propofol, protease inhibitor, quinidine
- CYP2C9저해제: delavirdine, fluconazole, gemfibrozil, ketoconazole, nicardipine, NSAIDs, sulfonamides

2) 효과 감소

- CYP3A4 유도제 및 CYP2C9 유도제: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin,

3) 병용되는 약물의 효과 변화
- CYP3A4 및 CYP2CP 기질 (warfarin, HMG-CoA redudtase(simvastatin등), 경구피임약, benzodiazepine): 이 약의 CYP3A4 및 CYP2C9 유도작용에 의해 혈중농도가 저하되어 그 효과가 감소될 수 있다.
- 칼슘길항약: 이 약의 CYP3A4 유도작용에 의해 혈중농도가 감소될 수 있으며, 두 제제의 약리학적 상승작용에 의해 혈압 저하를 일으킬 수 있다.
- 프로스타글란딘계 약물 (beraprost sodium, epoprostenol sodium)
: 약리학적 상승작용 등의 가능성이 있어 이 약과의 병용으로 혈압저하를 유발할 수 있다.
- PDE5저해제(sildenafil citrate, valdenafil hcl)
: 약리학적 상가작용 등의 가능성이 있어 병용시 혈압저하가 일어날 수 있고, 이 약의 CYP3A4 유도작용에 의해 혈중농도가 저하 될 수 있다.

9. 임부와 수유부

임부: 금기
수유부: 안전성이 확립되어 있지 않으므로, 투여하지 않는 것이 권장된다.

10. 제조사 및 가격

한독약품, 62.5 mg/1정 22,835원

11. 유사제제와의 비교  

12. 참고문헌

Tracleer 약사위원회 제출 자료집
Micromedex Healthcare Series 2006
Drug Interaction facts 2006
Drug Information handbook International 2006