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공부합시다 <19>
한국병원약사회와 함께하는 최신 복약지도·약물정보 올가이드
입력 2006-08-17 10:38
수정 최종수정 2006-08-24 17:36
부산 인제대 백병원 약제부
Thalidomide Tragedy, 모르는 이 아무도 없을 이 약이 다시금 우리 곁에 와 있다.
1998년8월에 미국에서 lepromatous leprosy(나병종나병)의 고통스런 염증성 피부반응인 erythema nodosum leprosum(ENL, 나병결절홍반)의 만성적 치료에 승인되었다. Thalidomide tragedy는 thalidomide fantasy가 될 수 있을 것인가?.
역사 : Thalidomide는 1954년 glutamic acid 유도체 α-phthaloylisoglutamine으로부터 독일에서 최초로 합성되었고 동물실험에서 전혀 독성을 나타내지 않았다. 그 당시 광범위하게 사용되고 있던 barbiturates와 구조적으로 유사하다고 알려져 안전한 진정제로 잘못 결론지어졌다. 진정수면 효과를 보여 주는 한 개의 의심스러운 쥐 실험이 수행되었고, 토끼나 원숭이 같은 비설치류에서의 생식독성 시험 등의 포괄적인 동물 독성 시험 없이 쥐 실험만을 바탕으로 독일에서 임상시험이 시행되었다.
Thalidomide는 인간에서 효과적인 진정, 수면유도제로 밝혀졌고, barbiturates와 비교해서 과용량의 위험이 적은 것으로 여겨졌다. 1957년 독일에서 이후 영국, 캐나다, 오스트리아 등지에서 승인되었다. 또한 임산부 구토에 효과적인 것으로 판명되어 이후 이 그룹에서 사용이 증가되었다.
독성은 낮고 효과가 좋다라는 잘못된 가정은 1956년 말부터 나타난 기형아들에 대한 보고에서 명백해졌고 1961년 퇴출될 때까지 46개국에서 5000-12,000명의 기형아들이 태어났다. 미국에서는 FDA 리뷰어가 부작용에 관하여 더 많은 자료를 요구했고 이에 회사에서 신청을 취소하여 사용승인이 되지 않았다. 이와 같은 불명예를 안고 이 약의 운명은 끝날 수도 있었으나 이후 ENL 등과 같은 다양한 염증 및 피부 질환에서의 효과가 보고되었다.
세계보건기구(WHO)에서는 ENL에 thalidomide 사용을 추천하고 있다. 사용량이 증가함에 따라 태아독성이 가장 큰 문제가 된다. 하루 25mg을 2, 3일간만 사용했을 경우나 50mg 단 1회 투여에서도 태아 독성이 보고되었다.
이러한 위험성을 최소화하기 위해 강제적인 특별 프로그램하에서만 사용가능 하도록 규정하고 있다. 처방의사, 조제약사, 모든 환자는 이 프로그램에 등록되어야만 한다. 성활동을 하고 있는 모든 환자는 2가지 형태의 피임법이 요구되며 처방 또한 28일까지만 가능하고 환자는 새로운 처방을 받을 때마다 성활동에 대한 설문지를 작성해야 한다.
특별히 제한된 배포 프로그램에 의해서만 사용가능하며 이 프로그램에 등록된 의사와 약사에 의해서만 처방 및 조제가 가능하다. 국내에서는 한국희귀의약품센터를 통해서 구입이 가능한데 한국희귀의약품센터에서는 "Pharmion risk management program(PRMP 안전관리시스템)"을 준수하는 조건으로 Thalidomdie Pharmion을 공급받고 있다. 이 약을 사용하고자 할 때는 필요한 서류를 구비하여 한국희귀의약품센터에 신청하면 된다. 특히 가임미성년 여성이나 가임기 성인여성의 경우는 매달 임신혈액테스트 결과지를 첨부해야 한다. 1캡슐에 50mg(28Cap/pack)이 함유되어 있으며 1팩에 대략 310,000원 정도의 가격으로 공급되고 있다.
나병결절홍반, 나병결절홍반 재발억제, 다발성 골수종(신환, dexamethasone과 병용)
1.나병결절홍반 치료 및 재발억제: 초기, 100-300mg 일일 1회 취침전(최대 1일 400mg)
2.다발성 골수종(신환, dexamethasone과 병용): 28일 치료주기 중 200mg 경구 1일 1회, dexamethasone 40mg 경구 1일 1회, 28일 주기 중 1일에서 4일, 9일, 12일, 17일에서 20일
latex condom을 사용하지 않는 성적활동이 있는 남성, 임부, 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임기 여성, 약물 과민증, 절대호중구수(ANC) 750/㎣ 미만인 환자
용량의존적으로 나타나는데 졸림, 변비, 발진, 말초신경병, 심부정맥혈전증 등이 나타날 수 있고 심각한 부작용으로 호중구 감소증, 말초 신경병, 폐색전, 발작, Stevens-Johnson syndrome, 최기형성, 혈전 질환, 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis) 등이 나타날 수 있다. 특히 비가역적 말초신경병은 사용환자의 약 50-80%에서 나타나 이 약의 장기사용에 제약이 되고 있다. 기타 다른 부작용도 타제와 병용시 더 빈발한다.
[흡수] 생체이용율: 67%-93%(동물), 음식물에 의해 흡수 지연, 최고농도 도달시간은 공복시 4시간, 식후 6.08시간
[분포] 단백결합율이 높다. 정액내 분포하며 분포용적은 120L
[대사] 간대사는 약하고 혈장에서 비효소적으로 가수분해된다.
[배설] 신제거 1.15ml/min, 0.7% 미만이 미변화체로 뇨로 배설
Total body clearance 10L/hr, 배설 반감기 : 5-7시간
Thalidomide의 작용기전은 크게 면역조절 활성 기능과 비면역성 작용으로 나누어 볼 수 있다. 면역계 조절능으로서 여러 cytokine(TNF-α, Il-1b, IL-6, IL-12, GM-CSF)을 억제시키고 T cell의 수와 활성을 자극한다. 또한 염증반응에서 백혈구의 획득, rolling, 결합, 이행 등에 필요한 세포접착분자(surface cell adhesion molecule)의 농도를 감소시키고 자연살생세포(natural killer cell) 활성과 수를 유도한다.
면역조절 활성능 이외 대표적인 기능으로 혈관신생 감소 작용을 들 수 있겠다. 암세포에서 신생 혈관이 발달하여 암세포의 전이와 성장을 유발하게 되는데 thalidomide와 그 유도체들은 혈관신생에 필요한 인자들을 감소시켜 암세포 양육에 필요한 혈관 생성을 감소시킨다.
또한 DNA에 대한 산화적 손상을 통한 골수세포의 성장 및 생존을 억제한다.
류마티스 관절염, 원판상 홍반성 루푸스, Behcet's syndrome, 골수이식후 이식편대숙주반응, 아프타구내염, acquired immunodeficiency syndrome(AIDS) 환자의 입인두궤양 등의 피부 및 염증성 질환에 100-400mg/day(2-8mg/kg/day) 용량으로 사용되며, 재발성/불응성 다발성골수종, mantle cell lymphoma, 신경아교종(glioma), 전이된 악성흑색종, 췌장암 등의 암성질환에 유지용량으로 200-400mg/day(4-8mg/kg/day)로 사용되고 있다. 이전에 심하게 치료된 재발성 다발성 골수종에서 총 반응률이 32%로 나타났고 새로 진단된 환자에서 dexamethasone과 병용시 dexamethasone 단독 사용시의 53%에 비해 80%의 반응률을 나타냈다.
Lenalidomide(Revlimid CC-5013), CC04047(Actimid) 등이 있다. 2세대 thalidomide 유사체로 강력한 면역조절 작용을 가지며 종양괴사인자(TNF-α) 억제능은 각각 thalidomide의 2000, 20,000배 강력하다. TNF-α 억제능은 다발성골수종에 대한 효과를 나타내는 주요 기전이다. 다발성골수종은 치료불능의 B 세포 또는 형질세포암(plasma cell malignancy)이다.
Monoclonal protein 또는 immunoglobulin(M protein or paraprotein) 분비를 특징으로 한다. 제한된 치료법 및 질환 특성상 재발이 잘되거나 치료에 불응인 경우 많아 대부분의 환자가 5년 이내 사망한다. Lenalidomide는 2005년 12월 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome)에 의한 transfusion-dependent anemia 치료에 승인되었고 2006년 6월에 다발성 골수종(이전에 치료경험이 있고, dexamethasone과 병용투여시)에 허가되었다.
수많은 아이들의 팔다리를 앗아갔던 이 약이 이제 다른 이들의 목숨을 살리는 약으로 거듭 태어나고 있다. 대표적인 thalidomide 유사체인 lenalidomide의 경우 thalidomide의 부작용이 없고 토끼에서 최기형성이 나타나지 않아 앞으로의 여러 종양 질환 치료에 차세대 선두로 나서고 있다.
Drugdex(Thalidomide, Lenalidomide), The AAPS Journal 2005; 7(1) Article 3, Lancet Oncol 2006;7:316-25, British journal of Haematology 132, 584-593, 한국희귀의약품센터 홈페이지(www.kodc.or.kr)
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부산 인제대 백병원 약제부
Thalidomide Tragedy, 모르는 이 아무도 없을 이 약이 다시금 우리 곁에 와 있다.
1998년8월에 미국에서 lepromatous leprosy(나병종나병)의 고통스런 염증성 피부반응인 erythema nodosum leprosum(ENL, 나병결절홍반)의 만성적 치료에 승인되었다. Thalidomide tragedy는 thalidomide fantasy가 될 수 있을 것인가?.
역사 : Thalidomide는 1954년 glutamic acid 유도체 α-phthaloylisoglutamine으로부터 독일에서 최초로 합성되었고 동물실험에서 전혀 독성을 나타내지 않았다. 그 당시 광범위하게 사용되고 있던 barbiturates와 구조적으로 유사하다고 알려져 안전한 진정제로 잘못 결론지어졌다. 진정수면 효과를 보여 주는 한 개의 의심스러운 쥐 실험이 수행되었고, 토끼나 원숭이 같은 비설치류에서의 생식독성 시험 등의 포괄적인 동물 독성 시험 없이 쥐 실험만을 바탕으로 독일에서 임상시험이 시행되었다.
Thalidomide는 인간에서 효과적인 진정, 수면유도제로 밝혀졌고, barbiturates와 비교해서 과용량의 위험이 적은 것으로 여겨졌다. 1957년 독일에서 이후 영국, 캐나다, 오스트리아 등지에서 승인되었다. 또한 임산부 구토에 효과적인 것으로 판명되어 이후 이 그룹에서 사용이 증가되었다.
독성은 낮고 효과가 좋다라는 잘못된 가정은 1956년 말부터 나타난 기형아들에 대한 보고에서 명백해졌고 1961년 퇴출될 때까지 46개국에서 5000-12,000명의 기형아들이 태어났다. 미국에서는 FDA 리뷰어가 부작용에 관하여 더 많은 자료를 요구했고 이에 회사에서 신청을 취소하여 사용승인이 되지 않았다. 이와 같은 불명예를 안고 이 약의 운명은 끝날 수도 있었으나 이후 ENL 등과 같은 다양한 염증 및 피부 질환에서의 효과가 보고되었다.
세계보건기구(WHO)에서는 ENL에 thalidomide 사용을 추천하고 있다. 사용량이 증가함에 따라 태아독성이 가장 큰 문제가 된다. 하루 25mg을 2, 3일간만 사용했을 경우나 50mg 단 1회 투여에서도 태아 독성이 보고되었다.
이러한 위험성을 최소화하기 위해 강제적인 특별 프로그램하에서만 사용가능 하도록 규정하고 있다. 처방의사, 조제약사, 모든 환자는 이 프로그램에 등록되어야만 한다. 성활동을 하고 있는 모든 환자는 2가지 형태의 피임법이 요구되며 처방 또한 28일까지만 가능하고 환자는 새로운 처방을 받을 때마다 성활동에 대한 설문지를 작성해야 한다.
특별히 제한된 배포 프로그램에 의해서만 사용가능하며 이 프로그램에 등록된 의사와 약사에 의해서만 처방 및 조제가 가능하다. 국내에서는 한국희귀의약품센터를 통해서 구입이 가능한데 한국희귀의약품센터에서는 "Pharmion risk management program(PRMP 안전관리시스템)"을 준수하는 조건으로 Thalidomdie Pharmion을 공급받고 있다. 이 약을 사용하고자 할 때는 필요한 서류를 구비하여 한국희귀의약품센터에 신청하면 된다. 특히 가임미성년 여성이나 가임기 성인여성의 경우는 매달 임신혈액테스트 결과지를 첨부해야 한다. 1캡슐에 50mg(28Cap/pack)이 함유되어 있으며 1팩에 대략 310,000원 정도의 가격으로 공급되고 있다.
나병결절홍반, 나병결절홍반 재발억제, 다발성 골수종(신환, dexamethasone과 병용)
1.나병결절홍반 치료 및 재발억제: 초기, 100-300mg 일일 1회 취침전(최대 1일 400mg)
2.다발성 골수종(신환, dexamethasone과 병용): 28일 치료주기 중 200mg 경구 1일 1회, dexamethasone 40mg 경구 1일 1회, 28일 주기 중 1일에서 4일, 9일, 12일, 17일에서 20일
latex condom을 사용하지 않는 성적활동이 있는 남성, 임부, 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임기 여성, 약물 과민증, 절대호중구수(ANC) 750/㎣ 미만인 환자
용량의존적으로 나타나는데 졸림, 변비, 발진, 말초신경병, 심부정맥혈전증 등이 나타날 수 있고 심각한 부작용으로 호중구 감소증, 말초 신경병, 폐색전, 발작, Stevens-Johnson syndrome, 최기형성, 혈전 질환, 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis) 등이 나타날 수 있다. 특히 비가역적 말초신경병은 사용환자의 약 50-80%에서 나타나 이 약의 장기사용에 제약이 되고 있다. 기타 다른 부작용도 타제와 병용시 더 빈발한다.
[흡수] 생체이용율: 67%-93%(동물), 음식물에 의해 흡수 지연, 최고농도 도달시간은 공복시 4시간, 식후 6.08시간
[분포] 단백결합율이 높다. 정액내 분포하며 분포용적은 120L
[대사] 간대사는 약하고 혈장에서 비효소적으로 가수분해된다.
[배설] 신제거 1.15ml/min, 0.7% 미만이 미변화체로 뇨로 배설
Total body clearance 10L/hr, 배설 반감기 : 5-7시간
Thalidomide의 작용기전은 크게 면역조절 활성 기능과 비면역성 작용으로 나누어 볼 수 있다. 면역계 조절능으로서 여러 cytokine(TNF-α, Il-1b, IL-6, IL-12, GM-CSF)을 억제시키고 T cell의 수와 활성을 자극한다. 또한 염증반응에서 백혈구의 획득, rolling, 결합, 이행 등에 필요한 세포접착분자(surface cell adhesion molecule)의 농도를 감소시키고 자연살생세포(natural killer cell) 활성과 수를 유도한다.
면역조절 활성능 이외 대표적인 기능으로 혈관신생 감소 작용을 들 수 있겠다. 암세포에서 신생 혈관이 발달하여 암세포의 전이와 성장을 유발하게 되는데 thalidomide와 그 유도체들은 혈관신생에 필요한 인자들을 감소시켜 암세포 양육에 필요한 혈관 생성을 감소시킨다.
또한 DNA에 대한 산화적 손상을 통한 골수세포의 성장 및 생존을 억제한다.
류마티스 관절염, 원판상 홍반성 루푸스, Behcet's syndrome, 골수이식후 이식편대숙주반응, 아프타구내염, acquired immunodeficiency syndrome(AIDS) 환자의 입인두궤양 등의 피부 및 염증성 질환에 100-400mg/day(2-8mg/kg/day) 용량으로 사용되며, 재발성/불응성 다발성골수종, mantle cell lymphoma, 신경아교종(glioma), 전이된 악성흑색종, 췌장암 등의 암성질환에 유지용량으로 200-400mg/day(4-8mg/kg/day)로 사용되고 있다. 이전에 심하게 치료된 재발성 다발성 골수종에서 총 반응률이 32%로 나타났고 새로 진단된 환자에서 dexamethasone과 병용시 dexamethasone 단독 사용시의 53%에 비해 80%의 반응률을 나타냈다.
Lenalidomide(Revlimid CC-5013), CC04047(Actimid) 등이 있다. 2세대 thalidomide 유사체로 강력한 면역조절 작용을 가지며 종양괴사인자(TNF-α) 억제능은 각각 thalidomide의 2000, 20,000배 강력하다. TNF-α 억제능은 다발성골수종에 대한 효과를 나타내는 주요 기전이다. 다발성골수종은 치료불능의 B 세포 또는 형질세포암(plasma cell malignancy)이다.
Monoclonal protein 또는 immunoglobulin(M protein or paraprotein) 분비를 특징으로 한다. 제한된 치료법 및 질환 특성상 재발이 잘되거나 치료에 불응인 경우 많아 대부분의 환자가 5년 이내 사망한다. Lenalidomide는 2005년 12월 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome)에 의한 transfusion-dependent anemia 치료에 승인되었고 2006년 6월에 다발성 골수종(이전에 치료경험이 있고, dexamethasone과 병용투여시)에 허가되었다.
수많은 아이들의 팔다리를 앗아갔던 이 약이 이제 다른 이들의 목숨을 살리는 약으로 거듭 태어나고 있다. 대표적인 thalidomide 유사체인 lenalidomide의 경우 thalidomide의 부작용이 없고 토끼에서 최기형성이 나타나지 않아 앞으로의 여러 종양 질환 치료에 차세대 선두로 나서고 있다.
Drugdex(Thalidomide, Lenalidomide), The AAPS Journal 2005; 7(1) Article 3, Lancet Oncol 2006;7:316-25, British journal of Haematology 132, 584-593, 한국희귀의약품센터 홈페이지(www.kodc.or.kr)
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