에이비엘바이오가 글로벌 빅파마들도 번번이 고전했던 4-1BB 면역항암제의 최대 난제인 간기능 이상 위험을 낮추며, 위암 1차 치료 병용요법과 차세대 이중항체 ADC 상업적 확장에 한 걸음 더 다가갔다.

에이비엘바이오 임상개발 총괄 이상미 이사는 25일 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 열린 제52차 대한암학회 학술대회에서 ‘플랫폼에서 파이프라인으로: 4-1BB 이중특이 T세포 관여항체와 이중항체 ADC 개발을 위한 중개전략(From platform to pipeline: Translational strategies for developing 4-1BB bispecific T-cell engagers and bispecific ADCs)’을 주제로 발표했다. 4-1BB는 T세포 활성을 높이는 공동자극 수용체다. 항암 면역반응을 키울 수 있지만, 전신적으로 자극하면 간기능 이상 등 독성이 문제가 된다.

이 이사는 “4-1BB 치료제 개발의 핵심은 전신 활성화가 아니라 종양미세환경에서의 조건부 활성화”라며 “‘그랩바디-T’는 종양 관련 항원이 있는 환경에서 4-1BB 활성을 유도하도록 설계됐다”고 설명했다. 

이어 그는 “그랩바디-T가 라지스토미그와 지바스토미그, HER2 이중항체, 이중항체 ADC로 이어지는 실제 임상 파이프라인으로 확장되고 있다는 점에 주목할 필요가 있다”라며 “4-1BB의 효능 가능성은 살리면서 안전성 부담을 낮추는 전략을 통해 병용요법과 후기 임상 개발 가능성을 넓히고 있다”고 강조했다.

에이비엘바이오의 ‘그랩바디-T(Grabody-T)’는 이 한계를 줄이기 위해 개발한 4-1BB 기반 이중항체 플랫폼이다. 암세포 표면의 종양 관련 항원(TAA)과 면역세포의 4-1BB를 동시에 겨냥해, 종양미세환경에서 T세포 활성을 선택적으로 높이도록 설계됐다. 정상 4-1BB 신호를 방해하지 않으면서 암 조직 주변에서 T세포 활성을 추가로 끌어올리는 구조다.

라지스토미그, 6주 투여로 간기능 이상 부담 낮췄다

이 이사는 PD-L1과 4-1BB를 동시에 표적하는 이중특이항체 ‘라지스토미그(Ragistomig, ABL503)’의 투여주기 최적화를 제시했다. PD-L1은 암세포가 T세포 공격을 회피하는 데 관여하는 면역관문 단백질이다. 라지스토미그는 PD-L1을 통해 종양미세환경에 접근한 뒤, 해당 환경에서 4-1BB를 활성화하도록 설계됐다.

이 이사는 “Q6W 투여에서도 항종양 활성은 유지됐고, 안전성 지표는 개선됐다”며 “이 투여전략은 향후 병용요법 개발을 위한 잠재적 최적 용법으로 볼 수 있다”고 말했다.

라지스토미그 3mg/kg 6주 1회(Q6W) 투여군의 질병조절률(DCR)은 58.8%로, 2주 1회(Q2W) 투여군의 64.3%와 비교 가능한 수준을 보였다.

안전성에서는 차이가 더 뚜렷했다. 3등급 이상 간기능검사 수치 상승은 Q6W 투여군에서 20명 중 1명(5%)에 그쳤다. 치료 발생 이상반응으로 인한 치료 중단과 사이토카인방출증후군(CRS)은 보고되지 않았다.

Q6W 투여 후 CD8 양성 T세포의 기억세포 반응은 유지된 반면, 면역억제에 관여하는 조절 T세포 증가는 제한적이었다는 면역동역학 결과도 제시했다.

4-1BB 계열의 핵심 리스크인 간기능 이상 부담을 낮췄다는 점에서, 라지스토미그의 Q6W 전략은 병용 개발 가능성을 높이는 신호로 해석할 수 있다.

지바스토미그, 위암 1차 치료 3상 진입 앞뒀다

‘지바스토미그(Givastomig, ABL111)’는 클라우딘18.2(CLDN18.2)와 4-1BB를 동시에 겨냥하는 이중항체다. CLDN18.2는 위암과 위식도접합부암 등에서 발현되는 세포막 단백질로, 위암 표적치료제 개발의 주요 바이오마커로 부상했다.

이 이사는 “지바스토미그는 넓은 범위의 CLDN18.2 발현 환자에서 항암 활성을 보였다”며 “낮은 CLDN18.2 발현 환자에서도 활용 가능성을 시사한다”고 말했다. 이어 “현재 FDA와 3상 설계를 논의하고 있으며, 올해 안에 3상 진입을 목표로 하고 있다”고 설명했다.

지바스토미그 단독요법 1상은 CLDN18.2 양성 위암·위식도접합부암·식도선암 환자 45명을 대상으로 진행됐다. 객관적반응률(ORR)은 18%, 질병조절률(DCR)은 48.9%, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 3.0개월, 전체생존기간(OS) 중앙값은 7.5개월이었다. 

환자 74%는 이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료를 받은 경험이 있었고, 91%는 면역항암제 단독 반응이 제한적인 현미부수체 안정형(MSS) 환자였다.

병용요법에서는 업계 관심을 끌 수 있는 수치가 나왔다. 지바스토미그는 니볼루맙과 mFOLFOX6 화학요법 병용 1b상에서 8mg/kg 투여군 ORR 77%, 12mg/kg 투여군 ORR 73%를 기록했다. DCR은 각각 96%, 100%였고, 8mg/kg 투여군의 PFS 중앙값은 16.9개월이었다.

낮은 발현군 데이터도 차별화 포인트다. 지바스토미그 병용요법은 CLDN18.2와 PD-L1 발현 수준이 낮은 환자에서도 반응을 보였다. PD-L1 low 및 CLDN18.2 low 환자군에서는 ORR 83%(5/6)가 제시됐다. CLDN18.2 표적 치료제가 고발현 환자 중심으로 쓰이는 상황에서, 낮은 발현군까지 임상적 이점을 유지할 경우 실제 처방 가능 환자군을 넓힐 수 있다.

에이비엘바이오와 노바브릿지 바이오사이언스는 지바스토미그가 FDA 패스트트랙 지정을 받았으며, 빠르면 2026년 4분기 3상에 착수할 계획이라고 밝혔다. 최종 임상 설계는 FDA와 추가 논의를 거쳐 확정될 예정이다.

HER2 이중항체·ADC로 플랫폼 확장성 확인

에이비엘바이오는 4-1BB 이중항체 플랫폼 그랩바디-T을 지바스토미그 외 다른 표적으로도 확장하고 있다. 이 이사는 HER2와 4-1BB를 동시에 표적하는 ‘YH32367(ABL105)’을 언급했다. HER2는 유방암, 위암, 담도암 등에서 치료 표적으로 활용되는 수용체 단백질이다.

YH32367은 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자에서 ORR 23%, 질병조절률(DCR) 55%를 보였다. 담도암(BTC) 환자에서는 ORR 31%, DCR 62%를 기록했다. 이는 그랩바디-T가 CLDN18.2뿐 아니라 HER2 등 다른 종양 표적에도 적용될 수 있음을 보여준다.

에이비엘바이오는 이중항체 기술을 ADC로도 넓히고 있다. 미국 임상 1상 단계의 ‘ABL206’은 B7-H3와 ROR1을, ‘ABL209’는 EGFR과 MUC1을 동시에 표적한다. 두 후보물질 모두 토포이소머라아제 I 저해제 계열 페이로드를 적용했다.

이 이사는 “이중항체 ADC는 두 표적의 공동 발현을 활용해 종양 선택성을 높이고, 단일 표적 소실에 따른 내성 가능성을 낮출 수 있는 접근”이라며 “향후 학회를 통해 초기 임상 데이터를 공유할 것”이라고 말했다.