한국 연구진이 그린 유방암 정밀의료 지도가 세계 최고 권위 학술지 네이처(Nature)에 실렸다.

이노크라스가 삼성서울병원·서울성모병원과 함께 1364명의 유방암 환자를 전장유전체(WGS)와 전사체(RNA-seq)로 통째로 해독하고, 실제 치료 반응과 생존 데이터까지 한 코호트에서 직접 연결한 초대형 연구를 완성한 것이다.

단일 암종을 대상으로 이 정도 규모의 임상등급 WGS 데이터를 구축하고, HRD·ecDNA·종양 내 이질성(ITH) 같은 정밀의료 바이오마커를 실제 치료 결과와 인과적으로 매칭해낸 사례는 세계적으로도 드물다.

특히 기존 글로벌 데이터(TCGA·ICGC)가 북미·유럽 중심이었다면, 이번 연구는 한국인 환자만을 정밀하게 분석한 첫 대규모 유전체지도라는 점에서 국제적 의미가 크다.

먼저 축하드립니다. 네이처 게재라니, 한국에서 좀처럼 보기 힘든 일인데요. 소감부터 듣고 싶습니다.

주영석 대표: 네이처 게재라는 결과는 매우 뜻깊은 성과입니다. 이번 연구는 전장유전체가 실제 암 진료에 활용될 수 있다는 가능성을 분명하게 보여준 출발점입니다. 연구팀이 구축한 데이터와 분석 플랫폼이 환자 개개인에게 더 정밀한 치료 전략을 제시하는 데 기여할 수 있다는 확신도 얻었습니다.

앞으로 WGS 기반 정밀의료가 한국에서 더 많은 환자에게 실질적인 도움을 줄 수 있도록 적용 범위를 확대하고, 다양한 암종까지 임상적 활용을 넓혀 나가겠습니다.

김률 박사: 개인적으로는 정말 영광스럽습니다. 사실 쉽지 않은 과정이었어요. 1300명이 넘는 환자 데이터를 정리하고 분석하는 동안 밤을 새운 날도 많았고요. 하지만 이건 제가 혼자 한 일이 아닙니다. 샘플을 기꺼이 제공해주신 환자분들, 데이터를 정밀하게 구축해주신 병원 연구진, 이노크라스 팀 전체가 함께 만든 결과입니다. 저는 단지 마지막을 정리했을 뿐이죠. 

유전체 시그널-치료 반응-생존 지표를 동일 코호트 안에서 연결할 수 있었고, 그 점이 네이처 게재의 핵심 근거가 됐습니다. 네이처라는 이름 덕분에 결과가 더 널리 알려질 수 있겠지만, 본질은 환자 맞춤형 정밀의료를 향한 큰 걸음을 내디뎠다는 데 있습니다.

구체적으로 어떤 연구였는지 설명 부탁드립니다.

김률 박사: 이노크라스는 삼성서울병원과 서울성모병원에서 수집한 1364명의 유방암 환자 샘플을 바탕으로, 전장 유전체 시퀀싱과 전사체 분석을 병행했습니다. 단순히 DNA 서열만 본 게 아니라, 환자의 임상 정보인 치료 이력, 병리 결과, 생존 데이터까지 모두 연결했죠. 지금까지 보고된 것 중 가장 상세하고 가장 큰 규모의 유방암 유전체 지도를 만든 것입니다.

TCGA나 ICGC 같은 글로벌 컨소시엄 데이터는 다양성을 장점으로 하지만, 인종·병원·분석 플랫폼이 섞여 있어서 이질성이 큽니다.

반면, 이번 연구는 한국인 환자 집단만 정밀하게 정리한 임상 정보를 결합했다는 점이 차별화됩니다. 특히 이 데이터를 환자 생존 지표(OS, PFS)와 직접 연결했다는 점이 중요한 임상적 근거로 인정받았습니다.

세계적으로도 수많은 유방암 연구가 있었는데, 이번 연구가 갖는 차별성은 무엇인가요?

김률 박사: 크게 세 가지로 말씀드릴 수 있습니다. 첫째, 데이터 규모와 완결성입니다. 기존 연구 대부분은 엑솜 시퀀싱(WES)이나 제한된 패널 기반 분석이 많았습니다. 이노크라스는 WGS를 들여다봤습니다. 그 결과, 구조적 변이, 복제수 변이, 염색체 재배열, ecDNA 같은 현상까지 밝혀냈습니다.

또 하나 중요한 점은 임상과의 직접 연결입니다. 단순히 어떤 유전자가 변했는지에 머무르지 않고, 실제 환자가 어떤 치료를 받고 어떤 반응을 보였는지, 또 생존율이 어떻게 달라졌는지까지 정밀하게 연결했습니다.

치료 단계별 이력(선행항암·보조항암·고식적항암 1차 등)과 반응 지표(pCR·PFS·OS), 병리학적·분자적 서브타입을 촘촘히 연결했습니다. 이를 통해 특정 유전체 변화가 실제 치료 선택과 환자의 생존 격차로 어떻게 이어지는지까지 추적할 수 있었죠. 덕분에 임상적 적용이 가능한 바이오마커들을 발굴할 수 있었습니다.

주영석 대표: 이번 연구는 정밀의료의 가능성을 현실적으로 확장했다는 의미가 있습니다. HRD(상동 재조합 결핍)는 항암제 반응을 예측하는 지표로 활용될 수 있었고, ERBB2(HER2) 증폭 양상은 선행항암요법 반응성과 직접적으로 맞닿아 있었습니다.

단순한 유전자 목록을 나열하는 것이 아니라, 치료 전략과 바로 연결되는 실질적 근거를 만든 점에서 이전 연구와 차이가 있습니다.

방금 말씀하신 HRD 이야기가 흥미롭습니다. 구체적으로 어떤 의미가 있나요?

김률 박사: HRD는 암세포의 DNA 손상 복구 시스템이 고장 난 상태를 말합니다. 이런 세포는 DNA를 더 이상 고치지 못하니, DNA 손상을 유발하는 백금계, PARP 억제제 계열 항암제에 취약해집니다.

이번 연구에서 HRD 양성인 삼중음성 유방암(TNBC) 환자들은 보조 항암화학요법에서 HRD 음성 환자보다 유의하게 우수한 예후(DFS)를 보였습니다. 반대로 HRD가 있는 호르몬수용체 양성(HR+) 전이성 유방암에서는 CDK4/6 억제제 반응성이 떨어졌습니다.

즉, HRD 여부가 항암제 선택과 치료 강도 조절에 실질적 지표가 될 수 있다는 겁니다. 향후 PARP 억제제 같은 약물 개발 전략과도 직결되는 발견이죠. HRD는 어떤 환자에게 어떤 기전의 약을 먼저, 더 강하게 쓸 것인가를 가르는 행동 가능한 바이오마커로 격상될 수 있습니다.

주요한 발견인 ERBB2(HER2) 이야기도 짚어야겠네요.

김률 박사: 그렇습니다. 저희 연구는 ERBB2 유전자 증폭이 주로 ecDNA 형태로 발생한다는 사실을 확인했습니다. ecDNA는 원형 구조를 가지며 고(high)카피로 증폭되거나 세포 집단 내에서 빠르게 퍼질 수 있어, 단순한 증폭 이상의 의미가 있습니다. 강한 발현, 종양 내 이질성, 내성 진화를 동시에 촉진할 수 있는 기전적 토대가 되는 것이죠.

무엇보다 중요한 점은 이 메커니즘이 실제 임상 반응과 직접 연결됐다는 사실입니다. HER2 양성 유방암 환자 75명을 대상으로 신보조요법(TCHP)을 분석했을 때, ERBB2 유전자가 국소 증폭(focal amplification)된 환자군은 60%에서 병리학적 완전관해(pCR)를 달성했습니다.

반면, 증폭이 없는 환자군은 13.3%에 불과했으며, 통계적으로도 오즈비(Odds Ratio)가 8.97에 달했습니다. 이는 단순히 HER2 양성/음성이라는 이분법적 분류를 넘어, 증폭 메커니즘, 증폭의 정도까지 고려해야 치료 반응을 정밀하게 예측할 수 있다는 점을 보여줍니다.

ERBB2 연구 결과가 단기 치료 반응을 넘어 장기 예후나 내성 측면에서도 의미가 있습니까?

김률 박사: 그렇습니다. ecDNA 기반의 증폭은 치료 초반의 반응뿐 아니라, 장기적으로는 환자의 예후와 내성 패턴에도 깊이 관여할 수 있습니다. 결국 같은 HER2 양성 환자라도 증폭이 어떤 방식으로 발생했느냐에 따라 장기 생존율(OS)이나 무진행생존기간(PFS)이 달라질 수 있습니다.

이 점은 두 가지 측면에서 시사점을 줍니다. 첫째, 예후 예측 지표로서의 활용입니다. ERBB2 증폭 메커니즘을 구분하면, 단순히 반응 여부를 넘어서 장기 생존 격차까지 설명할 수 있습니다. 

둘째, 신약개발 관점입니다. ecDNA 유지·복제 메커니즘을 차단하는 새로운 치료전략은 기존 항-HER2 요법과 병행할 수 있는 신약 타깃이 될 수 있습니다.

즉, ERBB2 증폭을 단순히 ‘있다’ ‘없다’로만 보지 않고 ‘어떤 방식으로 발생했는가’까지 파고드는 것이 차세대 정밀의료와 약물 개발을 위한 출발점이라는 의미입니다.

종양 내 이질성(ITH) 분석도 주목할 만합니다.

김률 박사: 맞습니다. 암은 단일 집단이 아니라, 종양 내부에 서로 다른 하위 집단이 공존합니다. 이를 종양 내 이질성(ITH)이라고 부르죠.

이번 연구에서 저희는 변이 대립유전자 비율(variant allele frequency) 분포의 산포도를 기반으로 ITH를 정량화하는 방법을 적용했습니다. 기존에는 측정과 해석이 까다롭던 지표였는데, 임상적으로도 의미 있는 신호로 끌어올렸다는 점이 중요합니다.

분석 결과, ITH 수준이 높은 환자들은 전체 생존율(OS)이 낮았고, 특히 HER2 양성 전이성 환자에서는 항-HER2 치료제 반응이 떨어질 가능성이 확인됐습니다. 실제 무진행생존기간(PFS)이 통계적으로 유의하게 짧아지는 경향을 보였습니다.

이 지표는 단순한 연구적 관찰을 넘어, 임상에서 바로 활용할 수 있는 성격을 갖습니다. ITH가 높은 환자라면 초기 병용요법을 고려하거나, 내성 모니터링 주기를 앞당기고, 임상시험에서도 우선적으로 배정하는 식의 의사결정이 가능해집니다.

결국 ITH를 기반으로 환자 맞춤형 치료 전략을 한층 더 정밀하게 설계할 수 있다는 가능성을 제시한 것입니다.

이렇게 큰 연구가 가능했던 배경에는 이노크라스의 플랫폼이 있었을 것 같습니다.

주영석 대표: 맞습니다. 이노크라스가 개발한 ‘캔서비전(CancerVision)’ 플랫폼이 큰 역할을 했습니다. 병원에서 확보한 종양 샘플을 임상등급(Clinical grade)으로 전장 유전체 시퀀싱해, 이를 정밀하게 분석하고 해석할 수 있는 역량을 갖춘 것이죠.

캔서비전은 기존의 표적 유전자 패널 검사가 제한된 유전자만 분석하는 것과 달리, 환자의 전 유전체를 포괄적으로 들여다본다는 점이 강점입니다. 이를 통해 희귀 변이, 구조 변이, 복합 유전적 특성 등 기존 패널 검사로는 놓칠 수 있는 중요한 정보를 포착할 수 있죠. 의료진이 더 정밀하고 근거 있는 치료 전략을 수립할 수 있습니다.

전 세계적으로도 암 분야에서 임상등급 WGS 데이터를 이 정도 규모로 구축한 사례는 거의 없습니다. 세계적으로도 손꼽히는 스케일이라고 해도 과언이 아닙니다.

하지만 이렇게 좋은 연구도 바로 임상 적용으로 이어지긴 어렵지 않나요?

김률 박사: 맞습니다. 이번 연구 결과는 임상적 현장에 적용될 ‘가능성’이 있는 바이오마커들을 다수 발견했습니다. 하지만, 치료 알고리즘을 실제로 바꾸려면 전향적·무작위 임상을 통해 인과성을 입증해야만 합니다.

다만, TCHP 선행항암요법에서의 ERBB2 국소 증폭과 pCR의 연관성처럼 효과 크기, 일관성, 생물학적 개연성이 모두 충족된 결과는 환자 선별이나 치료 강도 조절에 즉시 참고할 수 있습니다. 실제 병원별 분자종양보드(MTB)에서 특이한 유적적 특성을 가진 환자들을 심도있게 논의하고 치료 방향 설정에 참고하고 있습니다.

그렇다면, 당장 어떤 임상·산업적 파급 효과를 기대할 수 있을까요?

주영석 대표: 우선 진단 패널의 고도화를 꼽을 수 있습니다. 기존 패널은 수십~수백개 유전자만 제한적으로 보지만, 이번 연구는 전장 유전체 단위에서 분석했기 때문에 새로운 바이오마커 후보를 더 폭넓게 발굴할 수 있었습니다.

임상시험 설계에도 적용할 수 있습니다. HRD, ITH, ecDNA 같은 다차원 바이오마커로 환자를 층화하면 샘플 크기를 줄이면서도 효과를 탐지할 수 있고, 내성 아형을 겨냥한 적응형(Adaptive) 디자인을 적용하기에도 훨씬 유리합니다.

또 한 가지 흥미로운 점은 조기진단과 연결된 가능성입니다. 일부 반복적 CNA(17q12, 9q23 등)가 암 진단 수년 전부터 존재한다는 결과는 혈액 기반 ctDNA 검사를 활용해 위험도를 미리 분류하고 추적 감시할 수 있는 근거가 됩니다. 이는 유방암이 발현되기 수년 전부터 유전체적 변화가 축적될 수 있다는 점을 보여주며, 조기 진단 바이오마커로 발전할 가능성이 있습니다.

산업적 파급력도 큽니다. 실제 아스트라제네카는 홍콩에서 진행 중인 PARP 억제제 임상에 이노크라스 HRD 분석을 적용하고 있고, 다수 미국 기업들과도 협력 논의가 이어지고 있습니다. 이번 연구가 진단·임상·산업 전반에 걸쳐 새로운 연결 고리를 만들어 줄 것이라 기대하고 있습니다.

이번 성과의 ‘큰 그림’을 어떻게 보시나요?

김률 박사: 이번 연구는 단순히 유방암 유전체 지도를 확장한 게 아닙니다. 하나의 코호트 안에서 유전체 정보, 실제 치료 결과까지를 WGS 수준에서 직접 연결한 첫 사례라는 데 의미가 있습니다. 

또한 저희 연구는 진단 단계에서 출발해 예후 예측, 치료 반응, 더 나아가 발병 이전의 예방 가능성까지 이어지는 ‘전주기 정밀의료’가 현실적으로 가능하다는 것을 시사합니다.

주영석 대표: 한국 기업이 임상등급 WGS 데이터를 세계 최대 규모로 구축하고, 이를 바탕으로 임상적으로 유효한 시그널을 도출했다는 사실은 글로벌 제약바이오·진단 업계에서 한국 바이오 기술의 신뢰도를 크게 높여줄 겁니다.

이제 중요한 건 이 데이터를 실제 실행으로 연결하는 속도입니다. 동반진단 도입, 가이드라인 반영, 신약 개발과 임상시험 설계로 이어지는 일련의 과정에서 얼마나 빠르게 적용되느냐가 성패를 가를 것이라 생각합니다.