헌터증후군으로도 불리는 2형 점액다당류증(MPS Ⅱ) 치료제로 개발이 진행 중인 유전자 편집 치료제의 첫 번째 환자 체내투여가 진행됐다.

미국 캘리포니아州 리치먼드에 소재한 유전자 편집 치료제, 유전자 치료제, 유전자 조절제 및 세포치료제 주력 전문 제약기업으로 알려진 상가모 테라퓨틱스社(Sangamo Therapeutics)는 임상 1상 및 2상 ‘CHAMPIONS 시험’에서 ‘SB-913’의 첫 번째 피험자 투여가 이루어졌다고 지난 15일 공표했다.

상가모 테라퓨틱스社의 샌디 맥레 회장은 “체내에서 직접적으로 세포 내 DNA를 정확하게 편집하기 위한 치료제의 환자 투여가 처음으로 진행됐다”며 “이제 우리는 유전자 치료제의 새로운 개척지를 향해 출발선을 떠난 것”이라고 의의를 설명했다.

상가모 테라퓨틱스측은 유전자 편집 기술을 사용해 간 세포의 DNA 내부 정확한 병소에 교정 유전자(corrective gene)를 삽입함으로써 환자의 간에서 현재 결핍된 한 효소가 지속적으로 생성되고 공급될 수 있도록 하는 기전을 통해 헌터증후군을 치료하는 데 이번 임상시험의 목표를 두고 있다.

이와 관련, 헌터증후군 또는 2형 점액다당류증 환자들은 이두로네이트-2-설파타제(IDS: iduronate-2-sulfatase)라 불리는 효소가 결핍됨에 따라 전신의 세포 내부에 독성 탄수화물이 축적되는 특성을 나타낸다.

헌터증후군 환자들은 이에 따라 현행 표준요법제라 할 수 있는 효소 대체요법제를 매우 투여받고 있지만, 투여 후 하루 안에 이두로네이트-2-설파타제 수치가 혈액 속에서 거의 검출이 불가능한 수준에 가깝도록 빠르게 감소한다는 문제점이 지적되어 왔던 형편이다.

첫 번째 피험자를 대상으로 한 ‘SB-913’의 투여가 진행된 캘리포니아州 오클랜드 소재 캘리포니아대학 샌프란시스코캠퍼스(UCSF) 베니오프 오클랜드 아동병원에 재직 중인 의사로 ‘CHAMPIONS 시험’을 총괄하고 있는 폴 하머츠 박사(소아 위장병학)는 “효소 대체요법제를 정기적으로 투여받으면서 기능적으로 건강이 뚜렷이 개선된 환자라고 하더라도 심장이나 뼈, 폐 등에 진행성 손상이 지속되고 있는 형편”이라며 어려움을 언급했다.

그는 뒤이어 “상당수 헌터증후군 환자들이 기도폐쇄, 상기도 감염증 또는 심부전으로 인해 20세에 도달하기 이전에 사망하고 있는 것이 현실”이라고 덧붙였다.

‘CHAMPIONS 시험’은 헌터증후군 환자들을 대상으로 유전자 편집 치료제 ‘SB-913’의 안전성, 내약성 및 예비적 효능을 평가하기 위해 착수된 임상시험례이다. 최대 9명의 남성 헌터증후군 환자들을 대상으로 ‘SB-913’의 투여가 이루어질 예정이다.

‘SB-913’은 상가모 테라퓨틱스측이 보유한 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN: zinc finger nuclease) 유전자 편집 기술을 사용해 간세포의 DNA 내부 정확한 병소 부위에 교정 유전자를 삽입하는 치료제이다.

이 과정에서 간세포에서만 편집이 이루어지도록 제한하기 위해 징크 핑거 뉴클레아제 및 교정 유전자는 간을 표적으로 1회 정맥 내 투여가 이루어지게 된다. 징크 핑거 뉴클레아제가 세포 내로 투여되어 간 세포 내에서 활성을 띄지 못하던 DNA가 활발하게 작용하게 되면 징크 핑거 뉴클레아제가 알부민 유전자 내부의 특정한 병소 부위에서 DNA를 인식하고 결합해 제거하게 된다.

치료효과를 나타내는 이두로네이트-2-설파타제 유전자를 영구적이고 정확하게 DNA와 결합시킬 수 있다는 점이 상가모 테라퓨틱스의 유전자 편집 방식이 종래의 cDNA 유전자 치료제 뿐 아니라 유전자들을 무작위로 유전체 내부에 삽입하는 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 기반 유전자 치료법과는 차이가 눈에 띄는 부분이다.

현재 미국에서 추가로 진행 중인 임상시험 사례들의 경우 B형 혈우병, 그리고 후를레 증후군 또는 후를러-샤이에 증후군(Hurler-Scheie syndrome)으로도 불리는 1형 점액다당류증(MPS Ⅰ) 환자들에게 상가모 테라퓨틱스의 유전자 편집 치료제를 체내투여하는 방식으로 이루어지고 있다.

이상 3건의 임상시험 사례들은 징거 핑거 뉴클레아제를 사용해 알부민 유전자 내부의 동일한 병소에서 간 세포들을 편집하도록 설계됐다. 다만 개별질환들의 교정 유전자를 전달하는 부분에서 차이가 눈에 띈다.

상가모 테라퓨틱스社의 에드 코너 최고 의학책임자는 “의사로서 3건의 임상시험에 참여한 환자들에게 깊은 책임감을 느끼고 있다”며 “FDA 및 미국 국립보건연구원(NIH) 재조합 DAN 자문위원회측과 긴밀하게 협력해 우리가 새로운 계열의 치료제를 개발해 낼 수 있도록 최선을 다할 것”이라고 말했다.

한편 3건의 임상시험이 진행 중인 체내 유전자 편집 치료제 후보물질들은 모두 FDA로부터 ‘패스트 트랙’ 및 ‘희귀의약품’으로 지정받은 상태이다. 1형 점액다당류증 치료제인 ‘SB-318’과 2형 점액다당류증 치료제인 ‘SB-913’은 또한 FDA로부터 ‘희귀 소아질환 치료제’로도 지정받았다.