방사성의약품이 암 치료의 차세대 모달리티로 부상하면서 초기 임상시험 설계도 기존 신약과 다른 접근이 요구되고 있다. 혈중 약물 농도뿐 아니라 종양과 정상 장기에 실제로 얼마나 많은 방사선이 전달되는지, 진단 영상에서 확인한 분포가 치료 조건에서도 유지되는지, 환자별 장기 기능이 반복 투여에 어떤 영향을 주는지까지 하나의 개발 전략 안에서 평가해야 한다.

몰림 박현수 대표는 지난달 30일 서울 강남구 엘리에나호텔에서 열린 서울성모병원 임상약리과 개설 20주년 기념 심포지엄 ‘AI 신약개발 규제과학 학술심포지엄’에서 ‘테라노스틱스 방사성의약품의 초기 임상 개발 전략’을 주제로 발표하고, 방사성의약품 임상 개발에서 진단·흡수선량·치료 효과를 각각 구분해 근거를 구축해야 한다고 강조했다.

테라노스틱스(Theranostics)는 진단과 치료를 하나의 분자 표적에 연결하는 전략이다. 같은 표적을 인식하는 리간드에 갈륨-68(68Ga) 등 진단용 방사성동위원소를 붙여 표적 양성 병변과 섭취를 영상으로 확인하고, 루테튬-177(177Lu)과 같은 치료용 동위원소를 결합해 해당 조직에 방사선을 전달하는 방식이다.

즉, 먼저 영상으로 종양에 치료 표적이 있는지 확인한 뒤, 같은 표적을 찾아가는 치료용 방사성의약품을 투여해 종양에 방사선을 집중시키는 개념이다. 진단 단계에서 치료 가능성이 높은 환자를 선별하고, 이후 실제 치료까지 같은 표적을 중심으로 연결한다는 점이 핵심이다.

박 대표는 “테라노스틱스에서는 진단 영상에서 표적이 잘 보였다는 사실만으로 치료 조건에서도 같은 분포와 효과를 기대할 수는 없다”며 “초기 임상부터 진단 성능과 장기별 흡수선량, 치료 효과를 각각 구분해 평가하고, 이 데이터를 다음 용량과 투여 주기, 환자 선정 같은 개발 의사결정으로 연결해야 한다”고 말했다.

몰림은 2022년 설립된 분자영상 전문 임상시험수탁기관(CRO)이다. 방사성동위원소 표지와 PET·SPECT 등 분자영상 기술을 활용해 신약후보물질의 체내분포와 약동학을 시각화·정량화하고 비임상·임상 개발을 지원하고 있다.

진단에서 치료까지 연결…“흡수선량이 곧 효능은 아니다”

테라노스틱스는 이미 실제 치료 성과로 이어지고 있다. 전립선특이막항원(PSMA)을 표적으로 하는 방사성리간드 치료제 ‘플루빅토’의 VISION 3상에서 플루빅토와 표준치료 병용군의 전체생존기간 중앙값은 15.3개월로 표준치료군 11.3개월보다 길었고, 사망 위험비(HR)는 0.62였다.

새로 진단된 고분화 2·3등급 진행성 위장췌장 신경내분비종양(GEP-NET)을 대상으로 한 ‘루타테라’의 NETTER-2 3상에서는 루타테라와 옥트레오타이드 LAR 병용군의 무진행생존기간 중앙값이 22.8개월로 고용량 옥트레오타이드 LAR 대조군의 8.5개월보다 길었다.

상업적 활용도 확대되고 있다. 2025년 기준 ‘플루빅토’와 ‘루타테라’ 매출은 전년 대비 각각 43%, 13% 증가했다. 반면 국내 식품의약품안전처 방사성의약품 임상 승인 사례 19건 가운데 국내 주도 치료제 개발은 2건에 그쳤다.

방사성의약품은 일반적인 저분자·항체 의약품의 약물 노출 평가에 장기별 방사선 흡수선량 평가가 추가된다. 일반 의약품은 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 등 전신 약물 노출을 중심으로 평가하지만, 방사성의약품에서는 시간에 따른 체내 분포와 방사성 붕괴를 바탕으로 조직이 받은 흡수선량도 계산해야 한다.

흡수선량은 그레이(Gy) 단위로 나타내며 방사선 방호 목적으로 사용하는 유효선량(Sv, 통상 mSv)과 목적과 의미가 다르다.

박 대표는 “흡수선량은 노출의 척도이지 그 자체가 효능을 의미하는 것은 아니다”라며 “진단제가 얼마나 정확하게 표적을 보여주는지와 치료제가 임상적 혜택과 안전성을 제공하는지는 별개의 질문”이라고 설명했다.

같은 방사능도 리간드 질량 따라 분포 달라져

투여 조건 역시 일반 의약품보다 복합적이다. 방사성의약품은 투여 방사능을 기가베크렐(GBq) 단위로 표시하는 동시에 실제 투여되는 리간드 질량도 함께 관리해야 한다. 같은 방사능을 투여해도 리간드의 양이 달라지면 표적 점유율과 체내 분포가 달라질 수 있기 때문이다.

특히 진단용 방사성의약품으로 확인한 체내 분포가 치료용 제품에서도 그대로 유지된다고 가정해서는 안 된다. 진단용과 치료용 동위원소의 물리적 특성이 다르고 투여 방사능, 리간드 질량, 투여 주기 등도 달라질 수 있다.

영상 촬영 목적도 구분해야 한다. 진단 목적의 단일 시점 양전자방출단층촬영(PET)과 장기별 흡수선량을 계산하기 위한 반복 영상 획득은 필요한 촬영 횟수와 시점이 다르다.

박 대표는 “진단 효능과 약동학·선량 평가를 하나의 임상시험에 무리하게 넣는 것이 항상 효율적인 것은 아니다”며 “임상 목적과 평가지표, 표본 수가 같은 질문에 답하도록 설계돼야 한다”고 말했다.

“영상에 표적 보인다고 모두 치료 대상 아니다”

환자 선정에서도 영상 신호만으로 치료 가능 여부를 판단해서는 안 된다. 치료제 임상에서는 종양의 표적 섭취뿐 아니라 이전 치료 이력, 신장·간 기능, 질환 단계 등 환자 적합성을 함께 평가해야 한다. 

병용약물 역시 표적 발현이나 방사성의약품 섭취에 영향을 줄 수 있어 영상 변화가 질환 자체에서 발생한 것인지 병용약물 때문인지 구분할 수 있도록 사전에 관리해야 한다.

기존 비임상 또는 다른 방사성의약품 데이터를 활용할 때도 동일한 원칙이 적용된다. 동위원소와 리간드 구조, 제형이 유사하다는 이유만으로 기존 결과를 그대로 현재 후보물질에 적용할 수는 없다.

박 대표는 “기존 데이터가 현재 개발하는 제품에 어디까지 적용될 수 있는지 적용 범위를 설명해야 한다”며 “동물에서 사람으로 넘어갈 때 사용한 가정도 숫자 뒤에 숨기지 말고 명확한 언어로 밝혀야 한다”고 강조했다.

특히 그는 “동물의 장기별 흡수선량을 사람에게 외삽할 때는 장기 질량 차이와 배설 경로, 종간 생리 차이를 고려해야 한다”며 “진단용 68Ga 후보물질이 동물에서 보인 신장 섭취 양상을 치료용 177Lu 후보물질의 사람 노출에 그대로 적용해 일률적인 기준값을 설정해서는 안 된다”고 설명했다.

골수·신장 안전성 핵심…PBPK로 환자별 차이까지

정상 장기의 방사선 노출도 초기 임상부터 주요 변수로 관리해야 한다. 골수는 방사선에 민감한 조직으로, 후보물질의 직접적인 골수 섭취와 혈액 내 방사능에 따른 노출을 구분해 평가할 필요가 있다. 임상에서는 빈혈과 백혈구·혈소판 감소 등 혈액학적 독성을 함께 추적해야 한다.

신장은 방사성의약품의 주요 배설 경로가 될 수 있어 잠재적인 용량 제한 장기다. 특히 반복 투여하는 치료제에서는 기저 신기능과 누적 흡수선량을 함께 고려해야 한다. 침샘·눈물샘처럼 크기는 작지만 특정 방사성리간드가 축적될 수 있는 장기에 대한 평가도 필요하다.

이 과정에서 임상약리학의 역할도 확대되고 있다. 단순한 혈중 농도 분석을 넘어 장기별 노출과 치료 반응의 관계를 확인하고, 신기능과 이전 치료 같은 환자 요인을 분석에 포함하며, 영상 촬영과 채혈 횟수를 줄이면서도 필요한 정보를 확보하는 샘플링 전략을 설계하는 역할이다.

박 대표는 생리학 기반 약동학(Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK) 모델링도 방사성의약품 개발에서 활용도가 커질 것으로 전망했다. 실제 임상에서 모든 조건을 시험하기 어려운 만큼 신기능이나 환자 특성이 달라졌을 때 체내 노출이 어떻게 변하는지 예측하는 도구로 활용할 수 있다는 설명이다.

그는 “초기 임상에서 중요한 것은 데이터를 많이 만드는 것이 아니라 다음 의사결정에 필요한 질문을 먼저 명확하게 하는 것”이라며 “환자 선정부터 투여 조건, 영상 일정, 흡수선량, 안전성까지 각 데이터가 이후 개발 단계의 어떤 결정에 쓰일지 연결해서 설계해야 한다”고 말했다.