“탈모 치료제는 2상에서 유의한 결과를 얻었다고 해서 3상 성공이 보장되는 영역이 아닙니다. 질환 특성에 맞는 용량과 평가변수, 치료기간을 얼마나 정교하게 설계하느냐가 결국 임상 성패를 가릅니다.”

비엑스플랜트 김희선 대표이사는 최근 인천 송도 연세대학교 국제캠퍼스에서 열린 ‘제3회 연세종약 심포지엄’에서 ‘탈모 치료제의 성공적인 임상 개발 전략(Successful Clinical Development Strategy for Hair Loss Therapeutics)’을 주제로 발표했다.

탈모 치료제 개발 경쟁이 안드로겐성 탈모(Androgenetic Alopecia, AGA)의 국소 안드로겐 수용체(AR) 길항제와 원형탈모(Alopecia Areata, AA)의 야누스키나제(JAK) 억제제 등 새로운 기전으로 확대되고 있다.

후보물질의 효능뿐 아니라 질환에 맞는 용량과 평가변수, 치료기간을 어떻게 설계하느냐가 임상 성공을 좌우하는 핵심 개발 역량으로 떠올랐다. 특히 AGA와 AA는 같은 탈모지만 병태생리부터 약효를 판단하는 기준까지 달라 독립적인 임상개발 전략이 필요하다.

김 대표는 임상개발과 규제전략 분야에서 쌓은 경험을 바탕으로 탈모 치료제의 성공·실패 사례를 분석하고 임상 설계의 핵심 변수를 짚었다.

김 대표는 “적응증과 생물학적 타깃, 모달리티가 각각 존재하는 것만으로는 충분하지 않다”며 “세 가지가 어떻게 연결되고 조합돼 실제 치료제로 이어지는지가 중요하다”고 강조했다.

이어 그는 “최고의 유효성이 곧 최적의 임상개발 용량을 의미하는 것은 아니다”며 “AGA에서는 적정 용량과 충분한 치료기간, 재현 가능한 효과를 함께 확인해야 한다”고 강조했다.

비엑스플랜트는 신약·의료기기 개발 과정에서 임상개발 전략과 임상시험 운영, 규제 대응을 연계해 제공하는 CDRO 기업이다. 전임상 전략부터 임상 수행, 인허가까지 개발 전 과정을 지원하며 연구개발과 시장 진출을 연결하는 역할을 하고 있다.

안드로겐성 탈모(AGA)·원형탈모(AA) 평가법부터 다르다

탈모 치료제에 국한된 수치는 아니지만, 전체 신약개발에서도 2상은 가장 큰 병목구간으로 꼽힌다. BIO·Informa·QLS의 ‘Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020’에 따르면, 9704개 의약품 개발 프로그램을 분석한 결과 임상 1상에서 2상으로 넘어가는 성공률은 52.0%다. 

2상에서 3상은 28.9%로 가장 낮았다. 3상에서 허가신청으로 넘어가는 성공률은 57.8% 허가신청 이후 최종 승인 성공률은 90.6%로 나타나 2상이 가장 큰 병목구간으로 확인됐다.

탈모에서는 질환별로 무엇을 성공으로 볼 것인가부터 다르다. AGA는 모낭이 점차 가늘어지는 진행성 질환으로, 표적 부위 모발 수(Target-Area Hair Count, TAHC)의 기저치 대비 변화가 핵심 유효성 평가변수다. 일정한 두피 영역을 반복 촬영해 비연모(non-vellus hair)가 얼마나 증가했는지 측정한다.

반면 AA는 자가면역 반응이 모낭을 공격하는 질환으로 자발적 재성장 가능성과 환자 간 이질성이 크다. 이에 두피 탈모 면적을 평가하는 중증도 도구인 SALT(Severity of Alopecia Tool)를 활용한다.

주요 허가 임상에서는 SALT≤20, 즉 두피 탈모 면적이 20% 이하로 줄어 모발 커버리지가 80% 이상인 환자의 비율을 핵심 유효성 평가변수로 사용한다. 실제 리틀레시티닙과 듀룩소리티닙의 미국 식품의약국(FDA) 허가 임상도 24주 SALT≤20 반응을 핵심 평가변수로 설정했다.

김 대표는 “AGA는 효과 크기가 상대적으로 작아 작은 차이를 잡아내는 정교한 설계가 필요하다”며 “표적 부위 선정과 촬영, 영상분석, 기관·평가자 간 편차 등 측정 정밀도가 임상의 통계적 검출력에 직접 영향을 준다”고 설명했다.

‘KX-826’ 2상 성공 뒤 첫 3상 미충족…재설계 후 유의성 확보

대표 사례로 국소 AR 길항제 ‘KX-826(피릴루타마이드)’가 제시됐다. 중국 남성 AGA 2상에서 0.5% 1일 2회(BID) 투여군은 24주 TAHC 기저치 대비 변화량이 위약군보다 15.34개/㎠ 크게 나타났고 통계적 유의성도 확보했다(P=0.024). 

그러나 같은 0.5% 용량으로 진행한 2023년 중국 3상에서는 위약 대비 TAHC 차이가 통계적으로 유의하지 않았다.

김 대표는 “2상에서 유의성을 얻었다고 같은 결과가 3상에서 그대로 재현된다는 보장은 없다”며 “용량만이 아니라 효과 크기와 위약 반응, 측정 변동성까지 함께 봐야 한다”고 말했다.

개발사 킨토르는 이후 0.5%와 1.0%를 함께 평가하는 적응형 2/3상 심리스(seamless) 설계로 개발 전략을 조정했다. 2026년 공개한 666명 규모 3상 단계에서 위약 대비 TAHC 차이는 0.5%군 9.78개/㎠, 1.0%군 10.65개/㎠로 두 군 모두 P<0.0001을 기록했다. 킨토르는 현재 허가 신청을 추진 중이다.

클라스코테론도 용량과 시간의 관계를 보여주는 사례다. 2상에서 2.5%, 5.0%, 7.5% 농도와 투여빈도를 달리해 12개월까지 추적한 결과, 초기에는 7.5% 고농도군의 효과가 두드러졌지만 12개월에는 5%와 7.5%의 TAHC 효과 차이가 좁아졌다. 

이후 5% 국소제형으로 진행한 두 건의 글로벌 3상은 총 1465명을 대상으로 TAHC 평가변수를 충족했다. 6개월 치료에 반응해 연장기에 진입한 환자 중 지속 투여군에서는 12개월까지 모발 증가가 이어졌다.

원형탈모는 ‘언제 평가할 것인가’도 개발 변수

AA에서는 평가변수뿐 아니라 환자 선정과 평가 시점도 중요하다. 바리시티닙 허가 임상은 36주 SALT≤20을 1차 평가변수로 사용한 반면 리틀레시티닙과 듀룩소리티닙은 24주 SALT≤20을 핵심 평가변수로 설정했다. SALT≤20이라는 기준은 수렴하고 있지만 최적 평가 시점은 약물 특성과 임상개발 프로그램에 따라 달라진다.

실패 사례인 에트라시모드도 이를 보여준다. 에트라시모드는 스핑고신-1-인산(Sphingosine-1-phosphate, S1P) 수용체 1·4·5를 조절해 림프구 이동을 억제하는 경구 면역조절제로, 궤양성 대장염 치료제로 허가돼 있다. 

AA 2상에서는 80명을 무작위배정해 24주간 평가했지만 3mg군의 SALT 점수 기저치 대비 백분율 변화는 위약 대비 통계적 유의성을 확보하지 못했다(P=0.0592). 반면 말초 림프구 감소라는 약력학적 신호는 관찰됐다. 이후 AA 개발 프로그램은 중단됐다.

김 대표는 “기전과 일치하는 생물학적 신호가 나타났다고 해서 임상 유효성이 확보됐다고 볼 수는 없다”며 “원형탈모에서는 환자 이질성을 낮추고 약물 특성에 맞는 평가변수와 평가 시점을 설정하는 전략이 중요하다”고 말했다.