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신약개발에 퇴임은 없다! 안병준 명예교수

지난 18일 열린 약학회 춘계학술대회 제1세션에 연자로 나선 충남대 안병준 명예교수. 안병준 교수는 이미 지난 2002년 봄 퇴임을 맞아 정든 교정을 떠났다. 하지만 1996년 시작해 진행해 오던 백두옹·미삼·감초로 구성된 항암제 SB-주사액(실험실명 SB-31)에 대한 연구를 놓지 못해, 에스비제약에 연구담당 부사장으로 자리잡고 연구를 이어왔다. 당초 안 교수는 항암 생약 스크리닝 연구에서 백두옹의 사포닌-D를 제외하고는 특별한 항암 성분을 발견할 수 없어 이 처방에 큰 관심을 기울이지 않았다. 하지만 부여 한 한의원이 암에 유효한 비방으로 사용하던 한방처방을 에스비 제약의 김송배 사장이 전수 받아, 1998년 약사법 개정 이전까지는 비공인 형식으로 의사들에 의해 60여명의 각종 암환자에게 투여한 결과 탁월한 항암 효과가 있는 것으로 나타나 재차 주목하게 됐다. 더욱이 사포닌-D는 이 복합처방 주사제에 함유된 함량보다는 많아야 효과를 발휘하기 때문에 이 복합처방 내 성분에서 어떤 상승작용이 있는지에 관심을 기울이게 된 것. 그러나 한방 복합처방 속의 다양한 물질을 분석하고 그 상승 기전을 파악해 내는 작업 자체가 워낙 많은 시간을 필요로 해 현재는 백두옹 내부의 사포닌-D와 다른 사포닌 간의 상승작용 정도만을 규명한 상태다. 그럼에도 불구하고 최근 접촉한 미국쪽 업체에서는 SB-31의 효과에 주목하고 상당한 관심을 나타내고 있어 앞으로 현재 돌입 단계에 있는 임상 2상을 마친 이후에는 본격적인 중국, 일본, 미국 등 해외시장으로의 진출을 시도할 계획이다. 현재 SB-31은 폐암에 대한 적응증으로 임상을 진행하고 있으나 이밖에도 직장암 등 다양한 암에 효과를 나타내는 것으로 확인되고 있다. 주사제 한 바이알에는 배두옹 150mg, 미삼 75mg, 감초 22.5mg로부터 얻은 추출물을 동결건조한 엑기스가 함유돼 있으며, 이를 생리식염수 5ml에 용해시켜 사용한다. 안 교수는 SB주사제의 주 생약인 백두옹으로부터 항암 물질을 분리하여 SB-주사제의 항암 저체를 밝힘으로써 이 약을 과학화하고, 제품으로 표준화 하는 과정을 진행해 왔다. 물질 분리 절자는 용매 분획 후 항암실험, 유효 분획의 칼럼 크로 마토그래피를 통하여 순수 물질의 분리까지 이르게 됐다. 다만 암세포를 사용한 세포독성 스크리닝이 아니고 각 단계마다 동무암을 사용함으로써 장시간과 많은 노력이 필요했다. 최종적으로 분리한 물질은 일본학자들이 Pulsatilla chinensis(중국 백두옹)에서 그리고 서울대학교 강 삼식 교수가 한국 백두옹에서 이 분리된 Pulsatilla saponin D였다. 이 물질은 6.4ml/kg) 투여량에서 LL/2/BDF1 모델에서 최고 82%의 암성장 저지율을 보였다. 동일 실험에 사용하였던 Adriamycin의 64% 보다 높은 항암성이며 이 물질에 대한 전임상 실험이 현재 진행 중에 있다. 일반약리 실험은 화학연구원에서 시행했으며, 중추 및 자율신경, 소화기계, 호흡기계, 순환기계, 심현관계 등에 대한 이상 반응은 발견되지 않았다. 또한 충북대학교 수의과 대학에서 행한 독성에 관한 연구 결과를 보면, 연구항목인 단일용량 급성 독성, 반복투여 독성, 유전독성, 국소독성, 생식발생 독성 및 면역독성은 없었다고 결론 내렸다. 특히 단일 용량 급성 독성 관찰에서 임상예정 용량이 0.1ml/kg의 50-75배의 투여에서도 급성 독성은 나타나지 않았음을 확인했다. 1상 임상에서 투여량 결정은 위 Beagle dog을 사용하여 얻은 임상예정 용량인 0.1ml/kg를 기준으로 했다. 투여는 9단계로 나누어 점차 증량하면서 적정량과 한계량을 정했다. 1단계 용량은 2.43ml/m2로 하고 이를 3명의 암환자(체장암, 위암, 대장암)에게 투여한 후 WHO grade 3 이상의 독성이 나타나지 않았고, 제 7단계의 투여량 29.16ml/m2까지 WHO grade 3이상의 이상 반응은 보이지 않았으며, 그럼으로 제2상 임상을 위한 투여량을 보다 안전한 6단계의 21.87ml/m2로 정했다. 제 8단계인 38.88ml/m2에서는 혈암강하, AST활성의 증가등 이상 반응이 나타났다. 제1상 임상 연구 결과 1. 약물사용제한 독성(DLT); hypotension, increase in AST level 2. 최대허용량(MTD); 29.16ml/m2 3. 제2상임상 추천투여량; 21.87ml/m2 4. 이상 반응; 혈압강하, 한기(chilling)등 5. Karnofsky Performance Scale에 의한 임상증상개선; Baseline: 83.3(STD=7.3), Visit 5: 78.1(STD=13). 한 주기(4일 연속 주사) 주사 후 환자의 임상증상이 악화되지는 않았음. 6. 통증의 정도를 나타내는 VAS(Visual Analog Scale); Baseline: 24.8, Visit 6: 9.0 통증완화가 뚜렷함. 7. Stable disease (SD); 암성장 정지를 나타내는 것으로 투여군 27예 중 21예가 SD를 나타냄. 약물을 한 주기 투여하였음에도 비투여군(20-40%)에 비하여 높은 수치이다. 이 수치는 유효성이라고 단정할 수는 없으나, 유효성의 기대치로 생각할 수 있다. '동정적 치료과정'으로 SB-주사제 투여 받은 암환자 수는 25명 정도인데 그 중 췌장아 말기환자인 Choi씨(당시 74세)는 운신이 어렵고 통증이 심한 상태에서 이 약물을 투여 받고 움직임이 자유롭게된 후 상당 기간 지난 후 고통 없이 사망했고(부여 성세병원, 2001년 12월 6일 식약청 승인) 에서 2002년), 환자 Kim씨(당시 62세)는 간암과 신장에 전이암을 앓고 있던 환자로 이 약 투여 후 현재까지 생존하고 있다.(부여 성세 병원 2002년1월 18일) 이 결과로 제2상임상이 허가되어 이를 종료하기에 이르렀다. 제1상 임상에서 이 주사제 21.87ml/m2에서는 안전성이 보장된다는 결론을 얻었다. 경미하지만 발생되는 이상 반응은 혈압강하와 한기였음도 임상에서 발견했다.

김정준 2005.04.26

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