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유전성 대사장애 일종 OTC 증후군을 아십니까?

미국 캘리포니아州 샌프란시스코 인근도시 노바토에 소재한 희귀질환 치료제 전문 제약기업 울트라제닉스 파마슈티컬社(Ultragenyx Pharmaceutical)가 임상 3상 ‘Enh3ance 시험’에서 확보된 ‘DTX301’의 긍정적인 결과를 지난 12일 공개했다.‘DTX301’은 오르니틴 트랜스카바밀라제(OTC: ornithine transcarbamylase) 결핍증 치료제로 개발이 진행 중인 아데노 연관 바이러스 8(AAV8) 유전자 치료제 후보물질이다.코드네임인 ‘DTX301’의 원래 명칭은 아발로트카진 온타파보벡(avalotcagene ontaparvovec)이다.OTC 결핍증은 간 내부에서 단백질 대사 노폐물로 발생하는 암모니아를 요소로 전환하는 ‘요소 회로’에 필요로 효소가 선천적으로 결핍되어 발생하는 유전성 대사장애의 일종으로 알려져 있다.체내에서 암모니아가 분해되지 않고 축적되므로 고암모니아혈증을 수반하게 된다.이날 울트라제닉스 파마슈티컬 측이 공개한 내용을 보면 피험자 무작위 분류, 이중맹검법, 플라시보 대조시험으로 설계된 ‘Enh3ance 시험’에서 36주차에 분석한 결과 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹의 경우 플라시보 대조그룹과 비교했을 때 24시간 혈중 암모니아 수치가 통계적으로 괄목할 만한 데다 임상적으로 유의미한 수치에 해당하는 18%가 감소한 것으로 나타났다.게다가 36주차까지 평균 24시간 혈중 암모니아 수치가 정상적인 범위에서 유지된 것으로 파악됐다.이에 따라 기존의 최적 약물치료와 식생활 제한을 진행했음에도 불구하고 착수시점에서 24시간 혈중 암모니아 수치가 비정상적으로 나타났던 9명의 환자들 가운데 8명에서 혈중 암모니아 수치가 빠르게 정상적인 수준에 도달했고, 치료기간 동안 대체로 유지되었던 것으로 분석됐다.울트라제닉스 파마슈티컬社의 에릭 크롬베즈 최고 의학책임자는 “OTC 결핍증 환자들의 경우 혈중 암모니아 수치를 조절하고 유지하기 위한 노력이 중요한 것으로 지적되고 있는 가운데 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹에서 혈중 암모니아 수치가 추가로 감소한 것으로 나타난 부분은 이 유전자 치료제 후보물질의 유익성이 입증된 것이자 OTc 결핍증의 기저원인에 직접적인 대응이 이루어졌음을 뒷받침하는 것”이라고 말했다.그는 뒤이어 “중요한 것은 개선된 혈중 암모니아 수치의 조절이 유지됨에 따라 일부 환자들이 대체 투여경로 약물의 사용을 줄이기 시작한 데다 단백질 제한 식생활을 완화할 수 있었던 것으로 나타난 부분”이라고 설명했다.OTC 결핍증 환자들에게 크게 충족되지 못한 의료상의 니즈가 존재하는 가운데 이들이 예측할 수 없고, 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 급성 고암모니아혈증 위기에 직면할 수 있음을 상기할 때 이번에 공개된 시험결과는 대단히 고무적인 것이라고 덧붙이기도 했다.공개된 시험결과를 보면 착수시점 당시 유해물질 제거제 사용과 단백질 섭취 제한 식이조절을 엄격하게 진행한 피험자들 가운데 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹의 50%와 플라시보 대조그룹의 68%에서 24시간 혈중 암모니아 수치 곡선하 면적(AUC)이 정상적인 범위를 내보였다.그런데 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹은 6주차에 평가했을 때 24시간 혈중 암모니아 수치가 빠르게 감소하기 시작해 36주차에 평가했을 때는 플라시보 대조그룹에 비해 18% 낮은 수치를 보인 것으로 분석됐다.암모니아 수치는 36주차에 평가했을 때 암모니아 제거제의 사용량을 평균 27% 줄인 데다 단백질 섭취량을 13% 정도 늘린 가운데서도 대체로 정상적인 범위를 유지했음이 눈에 띄었다.반면 플라시보 대조그룹의 경우에는 아무런 변화가 나타나지 않았다.24주차에 ‘환자 전반적 인상척도’(PGIC)를 적용해 전반적인 OTC 결핍증의 상태를 평가한 결과를 보면 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹의 71%에서 상당정도 개선이 나타난 반면 플라시보 대조그룹에서는 이 수치가 0%에 머물렀다.24주 동안 PGIC를 적용해 OTC 결핍증에 수반된 증상들을 평가하고, OTC 증후군이 일상생활에 미친 영향을 평가한 결과를 보면 64%에서 상당정도 개선(43%) 또는 중등도 개선(21%)이 나타나 19%에서 중등도 개선이 관찰된 플라시보 대조그룹과 확연한 격차가 드러나 보였다.‘DTX301’은 대체로 양호한 내약성을 나타낸 가운데 수용할 만한 안전성 프로필을 내보여 앞서 이루어진 임상 1/2상 시험에서 확보된 안전성 자료와 대동소이했다.가장 빈도높게 수반된 약물치료 관련 부작용은 경도에서 중등도에 이르는 일시적 간 반응이 나타났지만, 스테로이드를 사용해 관리할 수 있는 수준으로 관찰됐다.아울러 1건의 급성 간염이 중증 부작용으로 수반된 것으로 나타났지만, 스테로이드를 사용한 결과 해소됐다.혈전성 미세혈관병증, 후근신경적 독성, 악성종양 또는 기타 복잡한 면역반응 등과 관련이 있는 중증 부작용 또는 부작용은 보고되지 않았다.입원을 필요로 한 급성 고암모니아혈증 위기는 플라시보 대조그룹에서 5배 높게 나타났고, 1명이 사망한 것으로 나타난 반면 ‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹에서는 1건이 발생하는 데 그쳤고, 사망자 또한 발생하지 않았다.플라시보 대조그룹에서 2명의 시험참여가 중단된 것으로 나타났는데, 이 중 1명은 급성 고암모니아혈증 위기로 인해 사망했고, 다른 1명은 사용약물 전환 전에 AAV8 항체 양성을 보인 것으로 나타났다.‘DTX301’을 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹에서는 1명이 36주 후 참여가 중단됐는데, 사유는 임상적 반응과 무관한 것이었다.‘Enh3ance 시험’은 이차적 분석을 위해 당초 예정대로 지속되고 있다.결과는 오는 2027년 상반기 중으로 공개될 수 있을 것으로 예상되고 있다.

이덕규 2026.03.18

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