참당귀추출물 INM176
"노인의 인지기능저하의 개선에 도움을 준다"
싸이제닉에서 개발한 치매예방 및 치료용 기능성식품 ‘알치마176’은 천연생약재인 당귀를 주성분으로 함유하고 있다. 싸이제닉은 또 이 당귀 추출물을 ‘INM176’이라는 코드명으로 건기식 소재로도 판매중이다.
‘INM176’ 은 데커시놀(Decursinol) 및 페룰린산(Ferulic acid)이라고 하는 하이드록시신남산(Hydroxycinnamic acid) 유도체들을 함유하고 있다. 싸이제닉은 다양한 연구개발과정을 거쳐서 이 두가지 하이드록시 신남산 유도체들이 치매에 탁월한 효과를 발휘하고 있음을 확인했으며 이에 대한 특허를 중국, 일본, 미국, 유럽 등 세계 10여개 국가에 출원중이다. 또 국내에서는 이미 특허 등록(특허등록 제0336182호, 2002년 4월 29일)을 마친 상태다. INM176은 또 지난 9월 3일자로 식품의약품안정청의 인정한 건강기능식품원료로 인증(제 2004-6호)받아 건기식 소재원료로서 ‘노인의 인지기능저하의 개선에 도움을 준다’는 표시를 할 수 있게 됐다.
◇ 알츠하이머형 치매 효과 확인
INM176은 알츠하이머형 치매 동물모델에서의 약리작용 및 작용기전에 관한 연구 등 다양한 동물 ·임상 실험을 통해 그 기능성이 보고되고 있다.
△알츠하이머형 치매 동물모델에서의 약리작용 및 작용기전에 관한 연구 (한림대학교 의과대학 천연의약연구소 소장 송동근 교수)
INMⓡ176을 대상으로 행하여진 여러 가지 in-vitro 및 in-vivo 시험결과를 종합하여 볼 때, 베타아밀로이드 유발 알츠하이머형 치매 동물 모델에서의 행동관찰, INMⓡ176의 투여가 뇌내 신경전달물질인 아세틸콜린 농도에 미치는 영향, INMⓡ176의 투여 후 뇌 내의 면역조직학적(immunohistological) 변화에 대한 연구, 지질과산화 억제효과에 대한 연구[MDA(malondialdehyde) 농도변화], RAW254.7 세포에서 lipopolysaccharide에 의한 nitric oxide 발생에 대한 억제효과, INMⓡ176의 신경세포 손상에 대한 억제효과(LDH의 생성억제), 뇌 내 산화성 스트레스에 대한 데커시놀의 효과 등의 실험 결과로부터 INMⓡ176은 베타-아밀로이드로 유발된 알츠하이머형 치매 질환에 대하여 예방 및 치료효과가 있는 것으로 확인됐다.
그 작용기전은 항산화작용, 신경세포 보호 작용, 신경독성물질인 베타-아밀로이드 단백질의 응집억제 및 아세틸콜린 분해효소 억제작용을 통한 뇌 내 신경전달물질인 아세틸콜린 농도 증가작용 등에 의한 것으로, 이로 인하여 치매 환자들에서 공통적으로 발견되는 증상인 기억력 및 인지기능의 장애를 효과적으로 차단시키고 개선시키는 것으로 확인됐다.
또 사람을 대상으로 한 임상시험을 통해 치매 치료제로서의 유용성과 투여용량 및 경구투여에 의한 부작용 발생 유무에 대한 면밀한 조사가 수행된다면 치매치료제로서 유용한 제품이 될 것으로 기대된다.
△Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (2004) 25-30; Protection against β-amyloid peptide-induced memory impairment with long-term administration of extract of Angelica gigas or decursinol in mice (송 동근 외, 한림대학교 의과대학 약리학교실)
참당귀(Angelica gigas)의 에탄올 추출물 및 참당귀로부터 추출 분리된 쿠마린(coumarin)계 화합물인 데커시놀의 장기간 경구투여가 베타아밀로이드 펩타이드 (Aβ1-42)로 유발된 기억력 저하에 미치는 효과를 시험동물을 이용하여 관찰했다. 시험동물들은 음용수(대조군)와 참당귀추출물을 서로 다른 농도로 함유하는 음용수(시험군)를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 4주 후 Aβ1-42 (410pmol)을 뇌실내로 투여했다. 4주 동안 참당귀추출물 (0.1%)을 섭취한 시험동물들은 Aβ1-42에 의하여 손상된 수동회피능력이 유의성있게 개선되었다. 4주 동안 데커시놀(0.001%, 0.002% 및 0.004%)을 섭취한 시험동물들은 Aβ1-42에 의하여 손상된 수동회피능력이 유의성있게 증가됨이 확인되었다. 또한 데커시놀(0.004%)의 투여는 Y-미로시험에서 Aβ1-42에 의하여 감소된 교차 행동량(spatial working memory)이 일반 활동능력에는 변화를 주지 않으면서 유의성 있게 증가되었다.
△기억력 저하를 호소하는 노인들을 대상으로 INM176를 3개월간 임상시험한 후의 치료성적 및 부작용 평가보고, 신경정신의학 42(2), 254-262 (2003)(김 도관 외, 성균관대학교 의과대학 서울삼성병원 정신과학교실)
INM176이 기억개선제로서의 사용 가능성을 시험하기 위하여 실시된 예비적인 임상연구를 실시했다. 그 결과 성비와 교육 연한과 같은 인구 통계학적 변인에 있어서 위약 집단과 INM176 투여 집단 간 유의미한 차이는 나타나지 않았다. 다만 연령에 있어서 위약군이 다소 높게 나타났으나 K-MMSE로 측정한 두 집단 간의 전반적인 인지 기능에는 차이가 나타나지 않았다. 또한 약물을 투여하지 않은 상태인 기초 측정 시기에서 KWIS, ADAS-Cog, GDS, IADL, 점화효과 모든 변인들에서 양군 간에 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 이는 두 집단이 지능, 우울, 일상생활 기능을 비롯한 인지 능력에 있어서 동질적인 집단으로 구성되어 있음을 나타내는 결과이다. 3개월 동안 위약과 INM176을 투여하고 반복 측정을 한 결과, ADAS-Cog의 전체 오류 점수, GDS로 측정한 우울 점수, 그리고 정확 반응의 증가로 측정한 점화효과에 있어서 치료방법(위약 또는 INM176 투약)과 시간(0주와 12주) 간의 교호작용 효과가 유의미함을 검증하였다. 이 결과는 INM176 투약군이 위약 투약군에 비하여 임상시험 후 이들 측정 영역들에서 개선이 있다는 것을 의미한다. 즉, INM176이 전반적인 인지 기능과 우울감 및 암묵 기억에 긍정적인 영향을 주고 있음을 시사하고 있다.
ADAS-Cog의 소검사들을 대상으로 분석하였을 때, 재인 과제를 제외한 자유 회상 과제와 지연 회상 과제에서 INM176 투여 집단이 위약 투여 집단에 비하여 유의미한 상호작용 효과가 있었다. 이는 INM176 투여가 동물연구에서와 마찬가지로 인간에게 있어서도 기억 능력 감퇴를 둔화시키는 효과가 있음을 시사하고 있다. 내현 기억의 일종인 반응 시간 증가로 측정한 암묵 기억 능력도 INM176 투여에 의해 기능의 저하가 상쇄되는 것으로 나타났다. INM176에 의하여 효과가 없는 것으로 나타난 두 가지 종류의 기억 기능인 재인 능력과 반응 시간 감소로 측정한 점화효과는 치매환자에서 나타나는 기억 기능 감퇴 가운데 가장 후기에 저하되는 것으로 알려진 기억 기능들이다.
◇ 국내 전문기관서 안전성 확인
이러한 기능성에 대한 보고를 바탕으로 INM176은 각종 실험을 통해 안전성도 확보된 상태다.
회사측은 INM176의 단회 경구투여에 의한 독성을 조사하기 위하여 한국화학연구소 안전성 연구센터에 실험을 의뢰했다. 연구팀은 SD 계통의 랫트에 암수 각각 5마리씩 300, 1000, 3000 및 10,000mg/kg의 용량으로 1회 경구 투여한 후 7일간의 사망률, 일반증상, 체중변화 및 부검소견을 관찰했다.
그 결과 시험물질의 투여에 기인하여10,000mg/kg 투여군에서 암수 전례와 3000mg/kg 투여군에서 수컷 1례 및 암컷 3례가 투여 후 1일에서 4일 사이에 사망했다. 투여와 관련된 주된 독성증상으로서는 운동성감소, 유연, 복와위, 호흡곤란, 비출혈, 유루, 입주위의 더럽혀짐, 하복부 오염, 설사, 혈변, 착색뇨, 농축뇨, 꼬리 부위의 궤양 및 혼수 등이었으며, 1000mg/kg 이상 투여군의 암수 동물에서 관찰됐다. 암수 동물의 체중 측정결과 시험물질의 투여에 기인하여 체중의 감소 또는 증가 억제가 용량 상관성있게 인정되었다. 부검소견 결과 300 및 1000mg/kg 투여군에서는 어떠한 이상 소견도 인정되지 않았으나 3000 및 10,000mg/kg 투여군의 암수 동물에서는 위의 암적색 변화가 소수례씩 관찰됐다.
이상의 결과로부터 암수 랫트에 있어서 INM176의 단회 경구투여는 운동성 감소, 유연, 복와위, 호흡곤란, 비출혈, 유루, 입주위의 더럽혀짐, 하복부 오염, 설사, 혈변, 착색뇨, 농축뇨, 꼬리 부위의 궤양 및 혼수 등의 독성 증상을 유발하는 것으로 나타났고, 랫트에 있어서 경구투여에 의한 LD50 값은 수컷의 경우 3,722mg/kg (95% 신뢰한계 : 산출되지 않음), 암컷의 경우 2,804mg/kg (95% 신뢰한계 : 산출되지 않음)으로 산출됐다.
이 밖에도 INM176은 한국화학여구원 안전성 연구센터에서 실시한 복귀돌연변이시험에서도 안전한 것으로 나타났다.
연구결과 INM176은 본 시험조건 하에서 사용한 균주 Salmonella typhimurium TA1
및 TA98에 복귀돌연변이를 유발하지 않는 것으로 사료됐다.
(주)싸이제닉
편집부
2004.10.28