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미국 Dietary Supplement의 안전성 평가체제<10>

우려수준에 따라 모니터링.평가 결정 FDA는 규제대상 될만한 성분들만 집중검토 수집 가능한 정보에 대한 초기 검토 구성체계의 두 번째 요소는 이용할 수 있는 정보를 검토하는 것이다. 첫째, 신호의 특성이 건강에 유해한 영향을 미칠 정도인지를 결정한다. 이 단계에서는 자료를 자세히 분석하는 것이 아니고 그 근거에 따라 (보고서의 질, 사람에게 적용할 수 있는지 여부, 노출 경로 등) 우려의 수준을 평가하거나 추가실험이 필요한지를 판단한다. 둘째, 다양한 분야에서 정보를 얻기 때문에 검토 초기에 이용하는 정보는 발생된 신호와 관련된 정보만을 고려할 필요는 없다. 예를 들어, 그 신호가 노년층의 여성 또는 그 성분의 인체시험에서 문제가 있을 수 있다는 보고서일 경우, 초기 검토에서 고려하게 된다. 우려 수준 초기 검토의 결과로 종합적인 평가가 필요한 지를 판단하기 위해 우려 수준이 결정된다. 우려 수준이 높은 경우에는 종합적인 평가가 필요하며, 우려 수준이 낮을 경우는 종합적인 평가가 필요 없다. 중간정도의 우려 수준을 가진 경우에는 다른 신호들이 분명한 지를 검토한 후에 결정할 수 있다: 예를 들어, 어떤 초기 신호가 중간정도의 우려 수준을 나타내는 동물시험 자료라면, 이 성분에 대한 다른 문헌을 검색하거나 FDA의 부작용모니터링 시스템을 검토하여 그 결과 우려수준이 높아지면 후속 평가의 필요성을 결정할 수 있다. 한 가지 형태 또는 한 분야에서 얻어진 자료로부터 높은 수준의 우려를 나타낸다는 충분한 근거를 얻을 수 없다면, 다른 분야에서 얻은 자료를 고려하여 우려의 수준을 결정하여야 한다. 초기 검토에 근거하여 내릴 수 있는 결정들 초기 검토한 결과 우려수준이 높고 상당히 심각하다고 판단되면 FDA는 종합적인 검토를 시작하거나, 즉각적으로 조치를 취한다. 우려의 수준이 상대적으로 낮다고 판단되면, FDA는 신호를 계속적으로 모니터링하고, 그 성분에 대한 새로운 정보를 입수하면 모니터링 데이터베이스에 추가하여 이후에 그 정보를 이용할 수 있게 한다. FDA 담당자는 데이터베이스를 이용하여 부족한 자료를 체계적으로 찾을 수 있다. 또한 종합적인 평가가 필요하다고 결정되었으나 완전한 모노그래프가 없는 경우에는 종합적인 평가 과정에서 얻은 정보 및 요약을 정리해 둔다. 부족한 자료나 해결되지 않은 문제의 경우에는 NIH의 Office of Dietary Supplement 및 Department of Health and Human Services의 Natural Toxicology Program과 같은 관련기관에 공개하여 특정 식이보충제에 대한 부족한 자료를 제공할 수 있는 업무를 진행시킬 수도 있다. 요약하면, 신호를 검토하여 우려의 수준에 따라서 FDA가 지속적이고 주기적인 모니터링을 할 것인지 종합적인 평가를 진행할 것인지를 결정한다. 즉, 우려의 수준이 높은 성분인 경우에는 종합적인 평가를 진행하고 우려 수준이 낮은 성분인 경우에는 그 절차를 거치지 않고, 우려 수준이 중간정도인 성분의 경우에는 초기 신호에 관계된 것뿐 아니라 사용 현황이나 특정 취약 집단과 관련된 우려 등과 같은 추가적인 정보를 고려한 후 결정한다. DSHEA는 식이보충제가 안전하다고 간주하기 때문에, 초기 검토결과에서우려수준이 높아 추가적인 확인이 필요하다고 판단되는 성분은 상대적으로 적을 것이다. 따라서 FDA는 규제 대상이 될 만한 식이보충제 성분들만 집중할 수 있다. 종합적인 평가 구성체계의 세 번째 요소는, 두 번째 요소에서 검토한 기본 자료와 우려 수준을 근거로 추가적인 연구가 필요하다고 판단되는 식이보충제 성분들을 종합적으로 평가하는 것이다. 종합적인 평가는 다음의 4부분으로 구성 된다 : 1)심도 깊은 문헌 조사 및 검토, 2)검토된 자료에 근거하여 안전성 모노그래프의 초안을 작성하는 것, 3)수집 가능한 자료를 통합하여 모노그래프를 완성하는 것, 4)법적조치 여부를 결정하기 전에 모노그래프 초안과 기타 정보를 전문가위원회에 제공하여 추가의견을 얻는 것이다. 문헌 검토 문헌검토는 세 과정으로 진행된다. 첫째, 식이보충제 성분 및 분류적, 구조적, 기능적으로 유사한 기타 물질에 대한 정보를 찾기 위하여 다양한 데이터베이스를 검색한다. 다양한 분야에 걸쳐 조사를 실시함으로써 인체 시험 자료, 동물시험 자료 및 in vitro시험 자료 등 안전성 및 기능성에 대한 정보를 검색하는 단계이다. 둘째, 각 자료간의 일관성을 검토한다. 예를 들어, 사용된 방법이 적절한가? 자료가 결론에 부합하는가? 정보가 적절한가? 우연, 편견, 혼동요인, 일관성의 결여 또는 고려해야 하는 다른 내부적인 문제들이나 한계점은 없는가? 셋째, 논문의 일관성을 군별로 나누어 판정한다. 전체적으로 연구결과들이 일치하는가? 어느 정도의 연관성이 있는지 또는 전반적인 합의가 이루어질 수 있는가? 각 자료는 식이보충제 성분이 질병이나 상해의 위해가 거의 없음을 주장하는 군과, 상대적 우려가 있을 수 있음을 주장하는 군 그리고 결론이 확실하지 군 등과 같이 세 가지로 구분할 수 있다. 그 후, 앞으로 논의되는 원칙이나 개념에 따라 각 연구에 대한 장?단점을 파악한다. 집중적인 평가와 포괄적인 평가. 우려수준을 확인하기 위해 수행되는 종합적인 평가는 신호에 대한 대응이고 특정 부분에 중점을 둔 평가이다. 또한 식이보충제 성분의 섭취에 의한 위험성을 찾는다는 관점에서 보면, 선행적이고 포괄적인 평가가 될 수도 있다. 신호 감지 요소에 대해 설명했듯이, 안전성에 대한 우려수준이 높지 않더라도 그 성분에 노출되는 인구 비율이 높은 경우에는 미리 종합적인 평가를 실시할 수도 있다. 수집된 정보의 양은 위해성에 따라 달라진다. 만약, 집중적인 평가를 수행한다면 검토되는 자료의 양이 적어질 수 있다. 그러나 개별 자료의 상대적 중요성은 검토하는 다른 문헌들과 함께 평가하여 결정된다. 일차적인 안전성 관점에서 벗어난 자료라 할지라도 신호분석과 관련하여 전반적인 평가에 직접적인 영향을 줄 수 있는 정보라면 함께 검토되어야 한다. 즉, 포괄적 검토에는 주요 분야에서 벗어난 분야에서 얻어진 정보도 함께 포함될 수 있으며, 이러한 정보는 안전성 모노그래프에서도 고려해야 한다. 자료를 수집하고 수집된 자료의 활용성을 검토하고 이는 FDA가 결정하는 과학적 근거가 된다. 안전성 또는 통합평가 결과로 얻어진 우려 등에 적합하지 않은 자료는 보고서에 포함시킬 필요가 없다. 안전성 모노그래프의 초안 작성 대부분의 경우, 모노그래프란 종합적으로 평가된 기록으로 유용한 자료의 범주와 성분에 대한 잠재적 위해를 결정하는데 이러한 정보가 어떻게 사용되었는지를 요약 ? 평가 한다. 특정 분야에서 얻은 근거나 우려수준이 높은 것으로 결정하게 된 근거는 안전성 모노그래프 개발에 중요하다. 초기검토에 따라 우려수준이 중간정도 이상인 것으로 평가된 식이보충제 성분에 대해서만 종합적으로 평가될 것이므로 모든 식이보충제 성분에 대하여 모노그래프를 개발할 필요는 없다. 특정 부분에 비중을 둔 종합적인 평가인 경우에는, 모든 우려를 모노그래프에 포함시킬 필요는 없다. 드물기는 하지만, 초기검토 결과 우려 수준이 매우 높아서 모노그래프 개발 이전에 또는 모노그래프를 개발하지 않고 바로 법적인 조치를 취할 필요가 있는 경우도 있다. 모노그래프의 개발은 자원과 시간이 많이 드는 작업이지만 FDA의 체계적인 법적 판단근거가 된다. 식이보충제로서의 안전성 “…. 치료약과 독약은 섭취량에 따라 결정된다.” 고 한다. 산소나 물과 같이 생명유지에 필수적인 물질도 고농도로 노출되는 경우에는 독이 될 수 있다. 따라서 어떠한 물질도 완벽하게 “안전”하지는 않다. 섭취되는 물질에 따라, 부작용이 기능성에 가려 드러나지 않을 수도 있다. 의약품이나 의료기기의 경우, 안전성이란 유용성과 잠재된 위해성을 비교하여 평가된다. 그러나 식품첨가물의 경우, 안전성이란 미생물을 억제한다거나 조직을 유지하는 등 유용성에 무관하게 확실히 위해가 없어야 하는 것으로 정의된다. DSHEA에 따라 식이보충제가 식품으로 분류되었기 때문에 다른 일반 식품들과 마찬가지로 ‘안전한’ 것으로 간주된다. 식이보충제는 기능성을 나타내는 활성성분을 가지고 있으므로 부작용을 일으킬 수도 있다. 그러나 DSHEA에 따라 제조업자들이 그 제품에 대한 안전성 자료를 제출해야 하는 식품첨가물, 의약품, 또는 의료기기와 달리 식이보충제 성분의 위해성은 FDA가 직접 판단하도록 되어 있다. FDA는 식이보충제 성분이 위험할 수 있다는 가능성을 평가하는 권한을 가질 뿐이며, 건강에 대한 기능성을 다룰 수 있는 권한이 없기 때문에, 식이보충제 성분의 안전성 구성체계는 1) 위험할 수 있다는 근거를 축적하고, 2) 축적된 근거에 의해 위해성이 있다고 판단할 수 있는 우려수준을 결정하는 것으로 되어 있다.

편집부 2006.01.06

미국 Dietary Supplement의 안전성 평가체제<9>

FDA가 유통제품의 위해성 입증할 책임있어 자료요구대신 직접 안전성자료 수집 평가해야 앞 장에서는 식이보충제의 안전성 문제를 제기하는 자료들을 고려하였다. 사람에게 노출될 수 있는 기타 물질의 안전성을 평가하기 위하여 FDA 및 다른 기관들이 사용했던 수많은 평가체계들이 있다. 식이보충제의 안전성 평가를 위한 체계를 개발함에 있어서, 다른 원료에서 사용되었던 범위, 특성 및 절차들을 평가해 보는 것도 도움이 될 것이다. 화장품 성분, 향미료 및 추출물의 안전성을 고려하는 메커니즘 뿐 아니라, 식품 첨가물과 의약품의 평가를 위해 FDA가 이미 사용하고 있는 체계도 검토하였다. Environmental Protection Agency (EPA)는 독성물질이 인간과 환경에 줄 수 있는 영향을 고려하기 위한 시스템을 개발하기도 했다. 여러 기관의 다양한 평가체계를 요약하였다. 사전 승인 및 사후 감시의 역할 다른 성분들의 안전성을 평가하는 데 사용했던 체계들을 살펴보면 다양한 유형의 "체계"를 이해하는데 도움이 될 것이다. 평가 대상이 된 대부분의 평가체계는 사전승인이나 사후감시에 평가체계와 관련된 과학적 원리들을 이용하는 것을 볼 수 있다. DSHEA는 FDA에 식이보충제 안전성에 대한 사후감시의 의무를 주고 있으나, 식이보충제 성분의 규제에 대한 어떠한 규정도 포함하고 있지 않다 (1장 참조). 따라서 기존의 체계들을 식이보충제에 간단히 적용할 수는 없으며, 이러한 이유 때문에 사후 안전성 검토에 과학적 원리원칙을 확립하여야 할 필요가 생기게 되었다. 새로운 식품첨가물의 승인을 위한 FDA 절차를 살펴보면, 사전과 사후의 차이가 뚜렷해진다. FDA가 주기적으로 출판하는 Redbook (CFSAN, 1993, 2001)은 식품첨가물 승인을 받기 위해서 필요할 것으로 예상되는 시험의 종류들을 설명하고 있으며, 특히 반드시 실시해야 하는 사전 시험의 종류를 정의하고 있다. 마찬가지로 GRAS 신고 절차는 식품 성분이 GRAS로 간주되기 위해서 제조업자들이 반드시 제출해야 하는 자료의 종류들을 알려준다. 이러한 맥락에서 볼 때, 제조업자들이 식품첨가물의 사전 승인을 받기 전에는 식품첨가물의 안전성을 입증할 책임이 있다는 것이 명백해 진다. 이와는 반대로, DSHEA는 현재 유통되고 있는 식이보충제의 성분이 유해할 것이라는 증거를 제공할 책임을 FDA에게 지우고 있다. EPA의 새로운 화학물질 프로그램에서 제조업자들은 제조 전 신고서를 제출하도록 되어있다. 새로운 물질에 대해서는 확보할 수 있는 자료가 매우 적거나 전혀 없는 경우가 종종 있기 때문에, 전문가팀은 유사한 화학물질의 안전성 우려에 근거하여 "구조에 따른 위해성"을 찾기 위하여 화학적 구조와 세부 구조들을 고려한다. 어떤 화학물질들이 구조적으로 위험을 가지는 화합물의 한 범주에 속할 경우, 이 물질은 별도의 입증이 없는 한 건강에 우려를 끼치는 것처럼 다루어진다. 이렇듯 화합물의 구조를 기반으로 하는 접근방법은 대체적으로 볼 때 식이보충제 시스템에는 채택하기 어려운 것으로 생각되는데, 그 까닭은 식물성 원료 등과 같이 다수의 식이보충제는 알려지거나 알려지지 않은 많은 성분들의 복합물이며, 건강에 위해한 영향을 미칠 우려의 수준도 섭취량에 따라 매우 달라질 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 이 접근 방법은 여전히 유용한 원칙으로 남아 있다 . "평가체계"의 개념화 식이보충제에 대한 다른 자료를 검토하고 다른 평가체계를 고려해 보는 것이 평가체계의 개발에 도움이 된다. 식이보충제 성분의 안전성 평가 체계의 개념/정의를 개발할 때 사용된 두 가지의 기본 요소가 있다: 1) FDA가 확보할 수 있는 자료와 정보를 이용하여, 과학적으로 위해를 평가하는 원칙, 2) 안전성에 대한 기본 가정을 뒤집고 규제 조치가 필요함을 결정하기 위하여, FDA가 해당 정보를 모으고, 유의한 위해가 있음을 결정하는 정밀도를 높이는 과정 3) 요 약 다른 기관에서 식이보충제를 평가할 때 사용하는 방법을 검토하고, 후원 기관 및 기타 이해 관련 대표들과 토론을 고찰하는 과정에서 다음과 같은 평가체계의 특성들이 확인되었다: · 평가체계는 실행 가능하여야 하며, 기관 내에서 작업이 가능해야 한다. · 평가체계는 이용 가능한 다양한 정보들을 체계화하는 작업에 대한 지침 을 제공해야 한다. · 평가체계는 우선순위에 근거하여 식이보충제로 분류된 다양한 원료들을 과학적으로 의미 있는 범위에서 분류할 수 있어야 한다. · 평가체계는 새로운 정보의 확보에 따라 개정 가능한 데이터베이스를 구축해야 한다. · 평가체계는 모든 노력과 정보가 안전성 우려가 가장 큰 식이보충제 성분 쪽으로 최대한 집중될 수 있는 방법을 제공해야 한다. · 평가체계는 외부에서도 자료를 입력할 수 있는 메커니즘을 제공해야 한다. · 평가체계는 DSHEA의 규정들과 일치해야 한다. 안전성 평가체계의 정의와 핵심 특성들을 확인한 후, 식이보충제의 안전성에 초점을 맞춘 평가체계를 개발하였다. 접근 방법에 대해서는 평가체계에 대한 과학적 원칙의 근거와 더불어 다음 장에서 상세히 설명되었다. 3. 구성체계 DSHEA에 따라 식이보충제는, 제품 또는 성분이 “건강에 유해한 영향을 미칠 수 있음”을 FDA가 밝혀내지 않는 한, 포장에 표시된 방법대로 섭취하면 안전하다고 본다. FDA는 1994년 10월 15일 이전에 미국에서 판매되어오던 식이보충제 성분에 대해서는 안전성평가를 하거나 자료를 요구할 수 없기 때문에, 식이보충제 성분의 위해성을 판단하기 위해 직접 안전성 자료를 모니터링하고 관련 정보를 수집하고 평가하여야 한다. 따라서 본 장에서는 FDA가 국민건강보호에 필요한 규정을 결정할 때 과학적 결과를 어떻게 이용하는 가에 대해 다룰 것이다. 1) 구성체계 설계에 있어서의 고려 사항 구성체계 (불합리한 위해가 있을 때, 식이보충제가 안전하다는 전제를 뒤집기 위하여 부작용과 관련된 과학적 근거를 적용하는 과정)는 1) 위해성 평가를 위해 사용되는 자료를 설명하고, 그 우선순위를 결정하거나 평가하는 과정과 2) 위해성 평가의 지침이 될 수 있는 과학적인 원칙으로 구성된다. 구성체계를 유용하게 사용하기 위해서, FDA는 구성체계를 운영할 수 있는 적절한 자원과 진행 절차를 관리하고 정보를 평가할 수 있는 인력을 반드시 갖추어야 한다. 구성체계는 과학적 근거에 따라 만들어져야 신뢰를 받을 수 있고, 다양한 분야에서 얻은 모든 정보를 포함할 수 있는 지침이 있어야 한다. 또한 FDA는 정보를 원활히 수집할 뿐 아니라 정보에 대응할 수 있어야 한다. 구성체계는 새로운 정보를 추가할 수 있는 시스템이어야 하며, 식이보충제의 안전성 평가에 필요한 과학적 근거를 제공함으로써 잠재된 위해성을 결정할 때 사용될 수 있어야 한다. 본문에서 설명되는 구성체계는 과학적 근거와 이 근거를 이용하여 위해성에 대한 우려가 있을 것으로 보이는 식이보충제 성분을 평가하는 과정에 대한 것이다. (1) 진행 과정 - 진행과정은 다음 3가지 요소로 구성된다 : · 신호감지 · 신호에 대한 초기 검토 · 종합적인 평가 신호 감지 DSHEA에 따르면, 식이보충제는 일반적으로 안전하다고 간주하기 때문에 FDA가 각 성분을 평가하여 위해성이 나타날 수 있는지를 결정할 수 없을 뿐 아니라 필요성도 없다. 따라서 처음에 나타나는 어떤 ‘신호’는 그 성분의 안전성을 검토할 필요가 있음을 알려주는 의미를 갖는다. FDA는 일단 어떤 ‘신호’가 나타나면 그 부작용의 원인 물질뿐 아니라 해당 신호의 신뢰도를 평가한 후 다음 단계로 진행한다. 무엇이 ‘신호’가 될 수 있는가· FDA는 식이보충제 성분의 섭취로 인해 건강에 위해를 줄 수 있다는 다양한 종류의 신호들을 얻을 수 있다. FDA는 특정 식이보충제에 대하여 다른 나라들이 취한 법적 조치, 의학 및 과학 문헌들을 정기적으로 모니터링하거나 Special Nutrition/Adverse Event Monitoring System (SN/AEMS) 또는 전문가들의 자문을 통하여 신호를 감지하게 된다. 또한 FDA는 대중매체를 통해 특정 위해에 대한 동물시험 결과 또는 소비자보호단체가 제공하는 정보 등의 방법으로 간접적인 신호를 얻을 수도 있다. 따라서 신호는 많은 출처 또는 여러 가지 다양한 형태의 과학적 자료에서 나타날 수 있다. 식이보충제 성분의 수가 많다는 점을 감안하면, FDA는 식이보충제 성분의 섭취에 의해 나타나는 심각한 위해성, 즉 사망, 생명을 위협하는 부정적인 경험, 입원 또는 이미 입원해 있던 경우는 입원 기간의 연장, 지속적인 장애, 선천적 기형/출생 결함, 또는 이들의 예방 또는 치료가 필요한 경우를 유발시킬 수 있는 신호에 관심을 가져야 한다. 신호의 질 첫 번째 요소는 신호 감지 그 자체에만 중점을 둔 것으로, 자료의 질적 평가는 거의 하지 않는다. 감지된 신호의 근거 자료는 질적 수준의 차이가 매우 심할 수 있으며, 어떤 경우에는 근거가 미약하거나 신뢰할 수 없는 것일 수도 있다. 그러나 어떤 신호이든 FDA 전문가들은 주의를 기울여야 하며, 미약한 반응이라 할지라도 FDA는 이에 대응하게 된다. 적극적 검토 개시 감지된 신호에 대해 대응하는 것과 별도로, 일반 사람들에게 널리 사용되고 있다거나, 특별한 취약집단에서 많이 사용되거나 등의 사유가 있는 경우에는 FDA가 자발적으로 식이보충제 성분의 안전성 검토를 시작할 수 있다. 검토에 대한 우선순위 식이보충제와 그 성분의 안전성을 검토할 때, 한 가지 기준에 따라 자료의 우선순위를 정하는 것은 바람직하지 않다. 왜냐하면, 식이보충제는 그 성분과 형태가 다양하기 때문에 얻을 수 있는 정보의 특성이 다르고, 그 성분의 노출정도에 따라 나타날 수 있는 부작용도 다양하기 때문이다. 특정한 분야에서 얻은 자료만으로 우려의 수준이 높다고 결정할 수는 없지만, 어떠한 자료든 적어도 FDA의 조치가 필요한지를 생각하는 계기가 될 수는 있다. 높은 우려수준으로 분류되려면, 예를 들어 위해를 유발하는 용량, 정보의 활용성 등, 다양한 자료를 다각도로 평가해야 할 필요가 있으며, 이에 대해서는 앞으로 논의될 것이다.

편집부 2005.12.23

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