항-VEGF 유리체강내 주사 치료는 습성 황반변성(nAMD)의 표준 치료로 자리 잡았지만, 장기적인 시력 유지에는 한계가 있다는 연구 결과가 보고되고 있다. 해외 장기 추적 연구에서는 항-VEGF 치료를 지속했음에도 시간이 지날수록 시력이 점진적으로 감소하는 경향이 확인됐다. 반복 주사 중심의 기존 치료 전략을 보완할 새로운 치료 접근의 필요성이 제기되고 있다.

안지오랩이 개발 중인 ‘ALS-L1023’은 습성 황반변성의 장기 치료와 반복 주사 치료의 한계를 보완할 수 있는 경구용 신약 후보물질로 주목받고 있다. 혈관신생 억제에 더해 염증과 산화스트레스 관련 경로를 동시에 조절하는 다중 표적 기전이 특징이다.

안지오랩 김민영 대표는 최근 경기 화성 동탄 우정바이오에서 열린 ‘2026 망막질환 콜로키움(Retinal Disease Colloqueum)’에서 ALS-L1023의 개발 전략과 임상 데이터를 소개했다.

김 대표는 “ALS-L1023은 혈관신생을 억제하는 동시에 망막 세포 보호 가능성까지 함께 겨냥한 후보물질”이라며 “기존 항-VEGF 치료의 장기적인 한계를 보완할 수 있는 새로운 접근이 될 수 있다”고 설명했다.

안지오랩은 ALS-L1023을 항-VEGF 주사제를 대체하는 치료제가 아니라 병용 치료 파트너로 포지셔닝하고 있다. 반복적인 유리체강내 주사로 인한 환자 부담을 줄이고, 장기 치료 과정에서 시력 유지의 변동성을 낮추는 것이 핵심 전략이다.

다중 표적 기전…혈관신생 억제에 망막색소상피세포 보호까지

ALS-L1023은 레몬밤(Melissa officinalis) 잎에서 유래한 천연물 기반 신약 후보물질이다. 활성 기반 분획을 통해 개발됐으며, VEGF, bFGF, PDGF 등 혈관신생 관련 신호와 세포외기질 분해 효소인 MMP 활성을 동시에 억제하는 다중 경로 조절 기전을 갖고 있다.

김 대표에 따르면, ALS-L1023은 세포 수준 연구에서 IL-6 발현 억제, NO 생성 감소, 항산화 작용을 통한 활성산소종(ROS) 감소 등 염증과 산화스트레스 관련 반응을 조절하는 효과가 관찰됐다. 세포사멸 관련 지표 감소와 AKT 신호 증가 등이 확인되면서 망막색소상피세포 보호 가능성도 제시됐다.

김 대표는 “ALS-L1023은 단순히 VEGF 신호만 억제하는 접근이 아니라 혈관신생, 염증, 산화스트레스 등 여러 병태생리 축을 동시에 조절하는 것이 특징”이라며 “망막 세포 환경 자체를 안정화하는 방향의 치료 전략”이라고 설명했다.

임상 3상, PCV 제외·BCVA 층화로 변수 통제…2상서 안전성 입증

ALS-L1023은 2024년 9월 식품의약품안전처로부터 임상 3상 임상시험계획(IND)을 승인받았다. 3상은 결절맥락막혈관병증(PCV)이 없는 습성 황반변성 환자를 대상으로 항-VEGF 치료제 ‘라니비주맙(ranibizumab)’과 병용하는 방식으로 진행된다.

전체 목표 모집 환자 수는 266명, 중도탈락률 20%를 고려해 군당 133명씩 배정하는 구조다. 1차 유효성 평가변수는 12개월 시점 최대교정시력(BCVA) 변화다. 2차 평가변수에는 ETDRS(조기 치료 당뇨병성 망막병증 지표) 기준 15글자 이상 시력 개선 비율과 라니비주맙 재투여 횟수 등이 포함된다.

이번 3상 설계의 특징은 2상에서 확인된 변수들을 반영해 모집단을 정교하게 조정했다는 점이다. 지난 2상 분석 과정에서 PCV 여부와 베이스라인 시력 분포가 결과 해석에 영향을 미친 것으로 나타나면서, 임상 3상에서는 PCV 환자를 제외하고 BCVA 기준 층화(randomization stratification)를 적용해 군 간 불균형 가능성을 줄였다.

앞서 안지오랩은 국내 11개 의료기관에서 습성 황반변성 환자 126명을 대상으로 임상 2상을 진행했으며, 2022년 시험을 완료했다.

핵심 평가지표는 ETDRS 기준 15글자(3줄) 이상 시력 개선 비율이었다. 12개월 시점 전체 대상자 분석에서 ALS-L1023 600mg 투여군의 15글자 이상 시력 개선 비율은 46.15%로 분석됐다. 위약군의 19.35% 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0342).

세부 분석에서는 PCV 여부가 중요한 변수로 나타났다. PCV 환자를 제외한 nAMD 환자군에서 600mg 투여군의 15글자 이상 시력 개선 비율은 56.25%로 확인됐다. 위약군의 22.22%보다 높은 수치를 보였다(p=0.0764). 그러나 통계적 유의성 기준(p<0.05)은 충족하지 못했다.

김 대표는 “임상 2상에서 1200mg 고용량군의 경우 베이스라인 BCVA가 상대적으로 높아 추가적인 시력 개선 여지가 제한적이었다”라며 “이로 인해 용량과 반응 관계를 명확하게 확인하기 어려운 측면이 있었다”고 말했다.

이어 그는 “이러한 점을 반영해 임상 3상에서는 PCV 환자를 제외하고 베이스라인 BCVA 기준 층화를 적용해 군 간 불균형 가능성을 줄였다”면서 “보다 균질한 환자군에서 임상 효과를 확인할 수 있도록 설계를 보완했다”고 설명했다.

장기간 경구 투여를 전제로 하는 의약품에서 안전성은 중요한 평가 요소다. ALS-L1023은 임상 2상에서 약물 이상반응이 대부분 경증 수준으로 나타났다. 대조군과 비교해 큰 차이를 보이지 않았다.

비임상 독성시험에서도 높은 NOAEL이 확인됐다. 랫드(rat) 반복투여 시험에서는 90일 및 26주 시험에서 NOAEL이 2000mg/kg/day로 보고됐으며, 비글견 9개월 반복투여 시험에서는 NOAEL 1000mg/kg/day가 제시됐다. 호흡기·중추신경계·심혈관계를 포함한 안전성약리 시험과 유전독성 시험에서도 특이한 이상 소견은 관찰되지 않았다.

김 대표는 “이번 임상 3상을 통해 ALS-L1023의 임상적 유효성과 안전성을 명확히 확인하고, 습성 황반변성 환자의 장기 시력 유지에 기여할 수 있는 새로운 치료 옵션을 제시하겠다”고 강조했다.

한편 바이오의약공방 김형순 박사는 “망막질환 연구는 분자생물학, 임상, 치료기술이 빠르게 발전하고 있지만 실제 치료 전략으로 이어지는 과정에서는 여전히 여러 단계의 연결이 필요하다”며 “이번 콜로키움은 이러한 연구 성과를 임상과 산업 관점에서 다시 살펴보는 자리”라고 설명했다.

그는 “망막질환은 질환 기전, 유전체 특성, 혈관 미세환경 등 다양한 요소가 복합적으로 작용하는 분야인 만큼 단일 기술이나 단일 접근만으로 해결하기 어렵다”며 “연구자와 임상의, 산업계가 함께 논의하면서 치료 전략과 개발 방향을 구체화하는 과정이 중요하다”고 말했다.