14일 길리어드 사이언스 코리아(대표이사 이승우)는 만성 B형간염 치료제 ‘비리어드(테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 이하 TDF)’에서 ‘베믈리디(테노포비르 알라페나미드 푸마르산염, 이하 TAF)’로의 교체 투여 가능성을 시사하는 연구논문이 발표됐다고 밝혔다.

TDF로 치료 중인 만성 B형간염 환자가 유효성 손실 없이 안전성 개선을 목적으로 TAF로 치료를 전환할 수 있다는 3상 임상시험 결과가 지난 2월 20일자 ‘The Lancet Gastroenterology & Hepatology’에 게재됐다.

 

이번 연구는 TDF 유지요법 중인 만성 B형간염 환자에서 TAF로 약제 변경 후 임상경과를 관찰한 것으로, TDF를 48주 이상 투약 받았거나 최소 12주 동안 최소정량한계(LLOQ) 미만의 HBV DNA를 보인 만성 B형간염 환자 490명을 1:1 비율로, TDF로 계속 치료한 경우(n=245/245)와 TAF로 교체한 경우(n=243/245)를 직접적으로 비교한 연구라는 점에서 의미가 있다.

연구 결과, 만성 B형간염 환자에서 TDF를 TAF로 교체하더라도 HBV DNA 억제가 유지되어 비열등한 유효성을 보였다. 1차 유효성 평가 변수는 항바이러스 치료 후 48주 시점에서 HBV DNA 수치가 최소 20 IU/mL의 바이러스 반응을 보인 환자의 비율로 정의됐다.

48주차에 각 치료군에서 1명의 환자(2개군 모두 <1%)가 최소 20 IU/mL의 HBV DNA를 가지고 있는 것으로 나타났다(두 그룹간 비율 차이 0.0%, 95% CI −1.9 to 2.0). Wilson Score를 이용한 민감도 분석에서도 유사한 결과가 나왔다(95% CI −1.89 to 1.92).

48주차 유효성 우위 시험에서 자료가 추적되지 않는 등의 환자들을 각 군에서 8명씩(3%) 제외하고, 20 IU/mL 미만의 HBV DNA를 가진 환자 비율은 TAF 치료군 96% (n=234/243), TDF 치료군 96% (n=236/245)였다.

또한 TDF를 TAF로 교체할 경우, 신기능 및 골대사와 관련된 안전성 프로파일이 개선된 것으로 나타났다. 주요 안전성 평가변수는 ▲고관절 및 척추 골밀도 변화, ▲CG 방정식(Cockcroft-Gault)에 따른 크레아티닌 제거율(Creatinine Clearance Rate), ▲골 전환 지표(Bone Turnover Markers), ▲신기능 등이다.

48주 시점에서 TAF 치료군(n=243)은 TDF 치료군(n=245) 대비 고관절(평균 변화 0.66% [SD 2.08] vs −0.51% [SD 1.91]; p<0.0001) 및 척추(평균 변화 1.74% [3.46] vs −0.11% [3.13];  p<0.0001) 골밀도의 유의한 증가를 보였다. 크레아티닌 제거율 또한 TAF 치료군은 0.94 mL/min(IQR −4.47~6.24; p<0.0001)로 변화 평균값이 높았고, TDF 치료군은 −2.74 mL/min(−7.89~1.88; p<0.0001)로 변화 평균값이 낮았다.

TAF 치료군에서 골 관련 질환에 대한 위험성을 높이는 골 전환율이 감소한 반면, TDF 치료군에서는 골 전환율이 높아진 상태를 유지하는 것으로 나타났다. 아울러, TAF 치료군은 TDF 치료군 대비 월등히 낮은 단백뇨 발생률, 레티놀 결합 단백질과 크레아티닌 비율(RBP:CR), 베타2 마이크로글로불린과 크레아티닌 비율(B2M:CR) 등 신기능 표지가 개선된 것으로 나타났다.

ALT 정상 수치를 달성한 환자 비율 역시 TAF 치료군에서 TDF 치료군 대비 높았다. 2018년 미국간학회(AASLD) 가이드라인을 기준으로 ALT 수치가 정상 상한치(ULN)*를 상회하는 환자들 중 48주차 시점에서 ALT 수치 정상화를 달성한 환자의 비율은 TAF 치료군에서 50% (n=26/52), TDF 치료군에서 26% (n=14/53)인 것으로 나타났다(두 그룹간 비율 차이 95%, CI 23.8% [5.3 to 42.3]; p=0.014).

치료 관련 이상반응은 상기도 감염(TDF 치료군 7% (n=16/245), TAF 치료군 7% (n=18/243))과 비인두염(TDF 치료군 5% (n=12/245), TAF 치료군 5% (n=13/243))으로 치료군간 유사한 수준이었으며, Grade 3 이상의 심각한 이상반응 발생률은 낮았고 양군간의 발생률은 유사하게 나타났다. 바이러스 시퀀싱(Viral Sequencing)을 실시한 환자에서 바이러스 내성은 전혀 관찰되지 않았다.