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신약 및 복합제 잇따라 출현…경쟁구도 변화 예고
▲시장개황
현재 국내에서 가장 많이 쓰이는 골다공증치료제는 유방암과 골절 위험을 줄인 SERM(선택적 에스트로겐 수용체 작용물질) 계열 약물이다. 에비스타(다케다)는 시장 선두를 지키고 있고, 가장 최근 출시된 비비안트(화이자)는 두 배 이상의 높은 성장률을 기록하고 있다.
올 상반기중 새로운 약물들이 본격적인 마케팅이 진행되는데다 에비스타나 리세넥스플러스같은 오리지널약물의 후속 제네릭제품도 개발이 한창이어서 골다공증치료제 시장의 세대교체가 가속화될 전망이다. 또 국내 제약사들이 잇따라 해외신약을 도입하면서 시장 경쟁구도도 바뀔 조짐이다.
골다공증치료제에 비타민D를 조합해 뼈건강에 도움을 주는 약물 역시 국내 제약사에 의해 계속 만들어지고 있다.
유유제약이 알렌드론산나트륨에 비타민D를 결합한'맥스마빌을, 한림제약이 리세드론산나트륨에 비타민D를 섞은 리세넥스플러스를, 알보젠코리아가 이반드론산나트륨에 비타민D를 보강한 본비바플러스를 만들었다. 이들 제품들은 비스포스포네이트 계열의 약물이다.
올해는 특히 선택적 에스트로겐 수용체(SERM)제제의 선두주자이면서 최근 시장 리딩품목으로 자리잡은 에비스타(랄록시펜) 복합제 개발이 주목되고 있기도 하다.
비스포스포네이트 제제가 대표적
골다공증 환자는 2007년 53만5천명에서 2011년 77만3천명으로 4년새 44.3% 늘고, 2011년 기준으로 남녀 성비는 10명 가운데 9명(92.5%)이 여성이 차지했다. 여성 골다공증 환자가 압도적인 이유도 폐경 이후 호르몬 변화로 남성보다 급격한 뼈 노화를 겪기 때문이다.
국내에서 골다공증에 사용되는 약제로는 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 부갑상선 호르몬(PHT), 그리고 여성호르몬 등이 있다.
이중 가장 많이 사용되는 약은 '비스포스포네이트' 제제로 강력한 효과를 나타내는 대신 여러 부작용이 보고되면서 이것을 우려하는 환자들이 늘어났다고 전해진다. 특히 우리나라는 유럽, 미국보다 비스포스포네이트 처방률이 높은 편임을 주목할 필요가 있다.
골다공증 치료제로 널리 쓰이는 비스포스포네이트 성분은 뼈를 녹이는 세포를 억제해 골밀도가 낮아지는 것을 막지만, 유독 턱뼈에 대해서는 오히려 손상시키는 부작용이 있다고 알려져 있다. 비스포스포네이트제로는 알렌드론산, 리세드론산, 파미드론산의 성분이 있는데 MSD의 포사맥스플러스디정(알렌드론산)과 한독의 악토넬(리세드론산), 로슈의 본비바(이반드론산)가 이 대표적이다.
의사들이 골다공증 약을 처방하는데 있어 가장 중요하게 여기는 것은 '안전성'이었다. 골다공증 치료제는 장기 투여와 고령의 환자가 많으므로 더욱 그렇다. 물론 모든 환자에게 비스포스포네이트 제제를 바로 처방하진 않는다. 환자에 따라 골절 위험도나 부위별 골다공증 정도가 다르기에 SERM제제를 먼저 투여하거나 폐경기 여성이라면 애초 호르몬 치료를 시작하기도 한다.
최근 SERM제제 관심 증폭
최근 에스트로겐 단일 요법과 SERM제제 요법도 골다공증 환자에게 많이 사용되고 있다.
이중 SERM 계열은 골밀도의 증가가 비스포스포네이트 계열보다 낮지만, 유방암의 위험도를 감소시킨다는 장점이 있다. 한국다케다제약이 판매하는 에비스타(랄록시펜)와 한국화이자제약의 비비안트(바제독시펜)가 여기에 속한다.
비스포스포네이트 제제의 부작용 문제로 대체약제들이 많이 주목받고 있다. 그중 SERM계열은 BP투여 후 약제 휴약기를 가질 때 교체되기도 하는 약제다. 기존의 호르몬 요법이 맞지 않는 환자에게 사용되기도 한다.
에비스타는 호르몬제는 아니지만 ,에스트로겐 수용체에 수용체에 결합하여 뼈에서는 에스트로겐 작용을 하여 골질 개선을 통한 골강도 상승으로 골절 감소 효과를 나타내며, 자궁내막과 유방에는 에스트로겐 길항작용을 함으로써 으로써 폐경 후 여성에서 골감소증 및 골다공증 치료에 사용된다.
에비스타는 호르몬요법과는 달리 침윤성 유방암의 위험도는 감소시키고 자궁내막증 식증자궁내막암의 발생 위험도를 증가시키지 않는다.
에비스타는 1997 년 미국 FDA의 승인을 획득하였으며 , 현재 국내에서 폐경후 여성 의 골다공증 치료 및 예방에 사용되고 있다
PHT 계열은 현재 임상에서 사용 가능한 유일한 골형성 촉진제로 심한 골다공증 환자나 기존 골다공증 치료제에 실패했을 경우 주로 사용된다. 이는 한국릴리의 포스테오(테리파라타이드)가 대표적.
골다공증은 폐경기 여성의 주요 질환이기에, 최근 출시된 폐경기와 골다공증을 함께 치료할 수 있는 복합제도 많은 각광을 받고 있다. 한국화이자제약의 듀아비브의 경우엔 결합형 '에스트로겐'과 SERM제인 '바제독시펜'의 복합제로 호르몬도 조절하면서 요추와 골관절의 골밀도에 있어 골대사 지표 개선이 나타났다는 점이 주목된다.
골다공증치료제에 비타민D를 조합
특허약물에 비타민D를 조합하는 기술은 국내 제약사의 장기이다.
동아ST는 2015년 11월 13일 골 형성을 촉진하는 새로운 골다공증치료제 '테리본피하주사 56.5㎍(마이크로그램)'을 허가받고, 2016년 1분기중 국내 발매할 계획이라고 밝혔다.
테리본피하주사(테리파라타이드아세트산염)는 골 형성에 관여하는 부갑상선호르몬의 일부를 합성한 제제로, 현재 우리나라에는 같은 계열의 약물이 출시되지 않고 있다.
골다공증치료제 가운데 많이 처방되는 비스포스포네이트 계열 약물이 뼈소실 억제 작용을 통해 골밀도가 낮아지는 것을 늦추거나 유지하는데 반해 테리본피하주사같은 골형성제는 뼈 형성을 촉진하는 작용으로 골절 위험성이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료에 효과적이다.
릴리의 포스테오도 골형성제로, 보험급여 진입을 위해 노력하고 있다. 다만 포스테오는 1일1회 주사제이지만, 테리본은 주1회라는 점에서 투여 편의성을 높였다.
일본에서 연간 250억엔대의 매출을 자랑하는 약물이라 동아ST는 차세대 먹거리로 기대를 걸고 있다.
동국제약과 안국약품은 액제와 발포정으로 된 비스포스포네이트 계열 약물로 골다공증치료제의 새로운 유행을 주도하고 있다.
비스포스포네이트 계열 약물은 뛰어난 골밀도 증가 효과를 보이지만, 흡착력이 높아 복용하는데 불편함이 있었다. 식도나 위에 달라붙지 않게 공복에 큰컵으로 물 세컵을 마시고, 30분 동안 앉거나 눕지 말고 서 있어야 했다.
액제와 발포정은 종전 약물에 비해 많은 물을 섭취할 필요가 없어 환자들의 복용 편의성을 높일 것으로 기대된다.
동국제약은 알레드론산나트륨 성분의 마시본액을 시장에 출시했다. 안국약품 역시 알레드론산나트륨 성분의 발포정 제품인 '비노스토발포정'을 최근 허가받고 내년 1월 발매를 예고했다. 마시본액은 아르헨티나 가도사가 만들었고, 비노스토발포정은 스위스 에프락스가 개발했다.
에비스타(랄록시펜) 복합제개발 주목
골다공증치료제에 비타민D를 조합해 뼈건강에 도움을 주는 약물들이 국내 제약사에 의해 계속 만들어지고 있다. 이들 제품들은 비스포스포네이트 계열의 약물로, 시장에서 돌풍을 이끌고 있다. 특허약물에 비타민D를 조합하는 기술에 이어 또 한번 특기를 살린 복합제 개발이 진행되고 있다. 이번엔 선택적 에스트로겐 수용체(SERM)제제의 선두주자이면서 최근 시장 리딩품목으로 자리잡은 에비스타(랄록시펜)가 대상이다.
최근 일동제약과 알보젠코리아는 랄록시펜에 비타민D를 결합한 임상시험에 착수했다. 에비스타는 다른 골다공증 경쟁약물과 달리 후발 제네릭에 노출이 덜 된 제품이다.
대부분의 비스포스포네이트 계열 약물들이 특허만료에 따른 복합제와 제네릭 공세에 시달리면서 에비스타는 반사이익을 얻었다. 최근엔 유방암과 골절 위험을 줄인 SERM 제제가 인기를 끌면서 150억원대 대형약물로 성장했다.
그러나 에비스타도 지난해 9월 주력 특허가 만료되면서 후발 제약사들의 레이더망에 포착됐다. 특히 비타민D 결합 복합제에 국내 제약사들이 기대를 걸고 있다.
일동제약은 최근 복합제 개발에 가장 활발할 제약사다. 지난 8월 처음으로 임상허가를 받고 랄록시펜과 비타민D3 성분인 콜레칼시페롤을 결합하는 제품 개발에 나섰다.
본비바플러스 상업화에 성공하며 원개발사인 로슈에 판매하고 있는 알보젠코리아도 같은 제제의 임상시험에 돌입했다. 이미 성공경험이 있는만큼 제품화에 자신을 보이고 있다.
복합제는 오리지널 제제와 안전성과 약동학 특성을 비교하는 임상1상과 대규모 환자를 통해 유효성을 확인하는 3상을 진행한다. 용량을 결정하는 임상2상은 건너뛰어 개발기간이 짧다는 게 특징이다. 따라서 임상 착수 2~3년내에도 제품화가 가능하다.
골다공증+비타민D 복합제로 재미를 봤던 국내 제약사들이 또 한번 성공적인 시장반응을 이끌어낼지 주목된다.
복합제 개량신약의 원조 맥스마빌
복합제 개량신약의 원조격인 유유제약 맥스마빌은 지난 2005년 3월 세계 최초의 복
합 개량신약으로 발매된 이래 올해로 11년째를 맞아 차별화된 약물의 특징과 검증된 국내 임상자료를 바탕으로 정상에 재도전, 거대품목으로 육성할 계획이다.
맥스마빌은 용량을 절반으로 줄인 알렌드로네이트(골흡수 억제제) 5mg에 칼시트리올(활성형 비타민D) 0.5㎍을 복합하고, 장용정에 인핸서(Enhancer, 증폭자)를 첨가, 장에서 흡수율을 높이는 미국 특허(US6835722)를 획득했다. 맥스마빌은 지난 2006년 ‘IR52 장영실상’을 수상한 바 있다.
동양인에 적합한 임상시험을 실시한 모델 케이스로 학계의 주목을 받았고, 유효성 및 안정성을 검증하는 5편의 국내 임상을 실시하고 국내외 유수의 저널에 게재된 바 있다.
맥스마빌과 관련한 임상발표는 지난 2011년 6월부터 2013년 9월까지, 2년 3개월 동안 5건이 이어졌다.
임상시험을 통해 특허 받은 장용정으로 복용 후 30분~1시간 이상 눕지 못하는 다른 골다공증 치료 비스포스포네이트 계열의 약물과 비교해 복용 후 바로 누울 수 있다는 장점을 가지고 있어 특히 약물 복용이 불편한 노인환자와 입원환자에게 편리한 약물임을 보여줬다.
특히 정윤석 교수(아주의대, 아주대병원 내분비내과)는 지난 2013년 8월 대한약학회가 발행하는 SCIE급 국제 학술지 'Archives of Pharmacal Research(APR)'를 통해 폐경 후 건강한 성인여성으로서 과거에 골절이 없었던 지원자를 대상으로 맥스마빌의 경구 투여 시 약동학적 특성을 알아보기 위한 'open-label, single dose, 임상1상 pk연구'를 발표했다.
박기현 교수(연세의대, 신촌세브란스병원 산부인과 명예교수)는 2013년 9월 'Menapause'에 맥스마빌이 골밀도의 개선뿐 아니라 노화와 관련해 나타나는 근육감소증의 치료에도 기여해 궁극적으로 노인의 삶의 질을 높일 것을 기대할 수 있다고 발표했다.
또 변동원 교수(순천향의대, 순천향대병원 내분비내과)는 지난 2012년 10월 대한 내과학회지 영문판 'Korean J Intern Med'에 위장상태가 건강하고, 폐경 된지 1년 이상 된 50~70세 사이의 여성 33명을 대상으로 실시한 임상에서 위와 식도의 점막손상 여부를 살핀 결과 맥스마빌 투여 시험군 환자의 경우 17명 중 4명(점막손상 score 9점)에 불과한 반면 대조군(10mg)은 16명 중 10명(점막손상 score 24점)으로 나타나 통계학적으로 유의한 차이를 보였다고 발표했다.
이종운
2016.04.13