“현재 ADC의 페이로드는 여전히 마이크로튜불 저해제와 Topo I 저해제에 집중돼 있습니다. 작용기전이 제한적인 만큼 기존 페이로드와 다른 새로운 기전의 페이로드가 필요합니다.”

큐리언트가 기존 ADC의 주요 페이로드와 다른 작용기전의 프로테아좀 저해제를 탑재한 차세대 ADC 플랫폼의 비임상 데이터를 공개했다. 특히 엔허투(T-DXd) 내성 세포 및 동물모델에서 트라스투주맙-PI-ADC의 활성을 확인하며 새로운 페이로드를 통한 ADC 내성 대응 가능성을 제시했다.

큐리언트 안원균 박사는 18일 인천 송도컨벤시아에서 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026(BMK 2026)’과 함께 열린 ‘ADC & Bioconjugate East Asia 2026’에서 ‘BsADC를 넘어, 향상된 약물 전달에서 새로운 프로테아좀 저해제 페이로드를 통한 강력한 암세포 사멸까지(Beyond BsADCs: From Better Delivery to Checkmate Killing with Novel Proteasome Inhibitor Payload)’를 주제로 ‘QLi5 PI-ADC’ 플랫폼의 비임상 연구 결과를 발표했다.

안 박사는 ADC 기술의 다음 핵심으로 단순한 약물 전달 효율을 넘어 암세포를 실제로 죽이는 ‘사멸 기전’의 중요성을 강조했다.

ADC는 항체가 암세포 표면 항원을 찾아가고 세포 안으로 들어간 뒤, 링커 절단이나 리소좀 내 분해 등을 거쳐 페이로드를 방출하는 구조다. 그러나 항원 이질성, 낮은 내재화, 표적 하향조절 등으로 전달 단계에서부터 한계가 발생할 수 있다. 

이를 보완하기 위해 이중항체 ADC(BsADC), 위치 특이적 접합, 결합력 엔지니어링 등 전달 기술이 발전하고 있지만 약물이 세포 안으로 들어간 이후에도 내성은 남는다.

안 박사는 “ADC가 세포 안으로 잘 들어가더라도 결국 암세포를 죽이는 것은 페이로드”라며 “내성이 있거나 다른 문제가 생겨 페이로드가 암세포를 죽이지 못한다면 전달 효율만 높이는 것으로는 충분하지 않다”고 말했다.

DNA 복구 기전, 세포주기 체크포인트, 약물 배출 펌프, 세포자멸사 역치 등이 작동하면 페이로드가 암세포에 도달하더라도 충분한 사멸 효과로 이어지지 않을 수 있다.

안 박사는 이를 ‘내재화-사멸 격차(Internalization-Lethality Gap)’로 설명했다. 즉, ADC가 암세포 안으로 잘 들어가는 것과 실제 암세포를 죽이는 것은 별개의 문제라는 것이다.

QLi5, 프로테아좀 β5 저해로 세포자멸사 유도

큐리언트 자회사 ‘QLi5 테라퓨틱스’가 개발 중인 PI-ADC는 프로테아좀 저해제(PI)를 페이로드로 사용한다. 프로테아좀은 세포 내부에서 불필요하거나 손상된 단백질을 분해하는 핵심 시스템이다. QLi5의 PI 페이로드는 20S 프로테아좀의 β5 서브유닛을 선택적으로 저해하도록 설계돼 단백질 항상성을 무너뜨리고 암세포 사멸을 유도한다.

안 박사는 “프로테아좀 저해제는 이미 혈액암에서 허가된 약물을 통해 임상적으로 검증된 타깃”이라며 “기존 승인 ADC 페이로드와는 다른 작용기전을 갖고 있다는 점에서 새로운 페이로드 후보가 될 수 있다고 판단했다”고 설명했다.

QLi5는 서로 다른 특성을 가진 P1과 P2 페이로드를 설계했다. P1은 높은 세포 투과성을 갖춰 리소좀에서 방출된 뒤 주변 세포까지 확산되면서 표적 항원이 없는 암세포를 공격하는 바이스탠더 효과(Bystander effect)를 유도한다. 반면 P2는 세포 투과성을 낮춰 전신 독성을 제한하는 방향으로 설계됐다.

안 박사는 “P1은 P2보다 투과성이 높도록 설계했고, P2는 상대적으로 투과성을 낮췄다”며 “이 특성을 바탕으로 서로 다른 암종과 항체 조합에서 적용 가능성을 확인하고 있다”고 말했다.

QLi5는 세툭시맙(EGFR), 트라스투주맙(HER2), 다라투무맙(CD38), 론카스툭시맙(CD19) 등 4개 항체에 PI 페이로드를 접합했다. 약물-항체비(DAR)는 약 7.9~8.1, 단량체 순도는 96%를 초과했다.

작용기전은 표적 항원 결합 후 수용체 매개 내재화를 거쳐 리소좀에서 활성 PI 페이로드가 방출되고, 이후 20S 프로테아좀 β5를 저해해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)을 교란하는 방식이다. 이 과정에서 NF-κB 감소, CHOP 증가, PARP 절단 등이 나타나 최종적으로 세포자멸사로 이어졌다.

안 박사는 “먼저 ADC가 실제로 프로테아좀 저해 활성을 보이는지 확인했다”며 “프로테아좀 저해 이후 관련 바이오마커 변화까지 확인해 PI-ADC가 의도한 작용기전을 통해 작동한다는 점을 검증했다”고 말했다.

HER2 발현 따라 세포독성 달라져…바이스탠더 효과 확인

트라스투주맙-PI-ADC는 HER2 발현 수준에 따라 세포독성이 달라지는 양상을 보였다. HER2 고발현 NCI-N87과 SKBR3에서는 IC50가 각각 0.17~0.28nM, 0.06~0.29nM 수준이었다. HER2 중간 발현 HCC1954에서는 0.5~0.86nM, HER2 저발현 MDA-MB-453에서는 약 20nM, HER2 음성 MDA-MB-468에서는 100nM을 초과했다.

IC50는 시험 조건에서 세포 생존 또는 증식을 50% 억제하는 데 필요한 농도로, 값이 낮을수록 적은 농도에서 높은 활성을 나타냈다는 의미다. 해당 결과는 PI-ADC의 세포독성이 HER2 발현량과 연동되는 표적 의존적 특성을 보여준다.

또 HER2 양성 HCC1954와 HER2 음성 MDA-MB-468을 함께 배양한 실험에서는 항원 음성 세포까지 사멸시키는 바이스탠더 효과를 확인했다. 종양 내부에서 항원 발현이 균일하지 않은 경우에도 주변 암세포까지 영향을 줄 수 있다는 의미다.

동물실험에서도 다양한 표적에서 항종양 활성이 확인됐다. EGFR 양성 삼중음성유방암 MDA-MB-468 이종이식 모델에서 세툭시맙-PI-ADC는 5mg/kg 투여 시 종양성장억제율(TGI) 143%를 나타냈다. 

CD38 양성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 모델에서는 다라투무맙-PI-ADC 10mg/kg이 TGI 71%, HER2 양성 유방암 HCC1954 모델에서는 트라스투주맙-PI-ADC 10mg/kg이 TGI 106%를 기록했다.

TGI는 대조군과 비교해 종양 성장이 얼마나 억제됐는지를 나타내는 지표다. 이를 통해 EGFR·CD38·HER2 등 서로 다른 표적과 고형암·혈액암 모델에서 PI-ADC의 항종양 활성이 확인됐다.

엔허투 내성 모델서 TGI 101.7%…ABCG2 과발현에도 활성 유지

QLi5는 PI-ADC의 차별점을 확인하기 위해 엔허투 획득 내성 모델과 ABCG2 약물 배출 펌프 과발현 모델을 각각 평가했다. 엔허투 내성 NCI-N87-R에서는 T-DXd의 활성이 감소한 반면 트라스투주맙-PI-ADC는 활성을 유지했다.

또 NCI-N87-hABCG2에서는 ABCG2에 의해 DXd 페이로드가 세포 밖으로 배출되면서 T-DXd 활성이 저하됐지만, 트라스투주맙-PI-ADC는 PI 페이로드가 ABCG2 배출 영향을 회피하면서 활성을 유지했다. 즉, 동일한 HER2 항체를 사용하더라도 페이로드의 작용기전을 바꾸면 기존 ADC의 내성 기전을 우회할 가능성을 보여준 것.

동물모델에서도 T-L3-P1의 항종양 활성이 확인됐다. 엔허투 내성 NCI-N87 이종이식 모델에서 T-DXd는 3mg/kg 투여 시 TGI 28.5%를 나타냈다. 반면 T-L3-P1은 같은 3mg/kg에서 58.1%를 기록했고, 10mg/kg에서는 101.7%까지 높아졌다.

동일 용량에서 T-L3-P1의 TGI는 T-DXd보다 약 2배 높았다. 10mg/kg에서는 TGI가 100%를 넘어서며 엔허투 내성 동물모델에서도 PI-ADC의 항종양 활성을 확인했다.

연내 링커 스크리닝 마무리…내년 초 NHP 독성시험 예정

큐리언트와 QLi5는 현재 PI 페이로드에 적합한 링커 시스템을 스크리닝하고 있으며, 추가 항체 후보와 신규 타깃으로 플랫폼을 확대할 계획이다.

안 박사는 “현재 링커 시스템 스크리닝을 진행하고 있고 올해 안에 마무리할 것으로 예상한다”며 “이후 독성 프로파일링을 거쳐 내년 초 비인간 영장류(NHP) 독성시험으로 넘어갈 계획”이라고 말했다. 

이어 큐리언트와 QLi5는 신규 표적 스크리닝을 통해 PI-ADC 적용 범위를 확대하고, 다양한 링커와 QLi5 페이로드를 조합할 수 있는 모듈형 플랫폼으로 개발을 이어갈 예정이다.

한편 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026’은 글로벌 바이오헬스 콘퍼런스 전문기업 IMAPAC이 주최하는 바이오의약품 제조 전문 행사다. 올해에는 삼성바이오로직스, 셀트리온, 롯데바이오로직스, GC녹십자, SK바이오사이언스, 한미약품, 샤페론, 피노바이오, 인투셀, 아스텔라스 등 국내외 기업이 참여했다.