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정책

Cell 誌 재등재, 10년의 꿈 이루다!

지난달 28일 'p18 유전자'가 암을 억제하는데 중요한 기능을 한다는 사실을 동물실험을 통해 세계 최초로 입증, Cell 誌(이하 셀)에 이같은 내용을 게재해 세계의 시선을 집중시킨 서울대 약대 김성훈 교수. 김성훈 교수가 운영하는 서울대 약대 단백질합성효소네트워크 연구단은 이번 셀에 게재한 논문을 통해 세포 내에서 단백질을 만드는데 관여하는 것으로 알려진 p18 유전자가 인체 내에서 암을 억제하는데 중요한 기능을 함을 밝혀냄과 동시에 실제 백혈병과 간암 환자들에서 이 유전자 기능이 손상돼 있다는 사실을 확인했다. 특히 이번 연구과정에서는 p18 유전자가 그 동안 암 억제에 가장 밀접한 연관성을 갖고 있다고 밝혀진 p53을 조절할 뿐 아니라, 독자적으로도 암을 억제할 수 있는 기능을 갖고 있음을 밝혀내 단백질 내에서 매우 상위의 위치를 점하는 유전자일 가능성을 제시함으로써 학계의 주목을 받고 있다. 5년여 악전고투 끝 승리 김 교수가 이런 성과를 거둔 과정은 그 자체로 한편의 드라마틱한 소설이다. 연구를 시작해 p18 유전자, 그리고 셀 편집자라는 두 난적과의 악전고투에서 승리를 거두고 최종 셀 게재 확정까지는 5년이 넘는 시간이 걸렸다. 지난 1998년부터 창의적연구진흥사업의 지원 하에 인체 내 단백질 합성 효소와 그 주변 물질들에 대한 연구를 지속해 오던 연구팀은 p18 유전자의 기능을 밝히기 위해 이 단백질을 만드는 유전자를 완전히 손상시킨 쥐와 절반만 손상시킨 쥐의 수정란을 만들어 관찰했다. 이 결과 p18 유전자가 완전히 손상된 쥐는 수정 후 몇일 만에 배아 상태에서 죽은데 반해 p18 유전자가 반만 손상된 쥐의 경우 절반 가량은 태아 상태에서 죽고, 나머지는 문제없이 성장했다. 1년 반 후 문제 없이 성장하던 쥐들에서 백혈병을 비롯한 여러 가지 암이 발생하기 시작했고, 이는 p18이 쥐의 노화에 따라 돌연변이가 생기지 않도록 유전자를 수선하는 능력이 떨어진 것이며 암 억제에 큰 기능을 하고 있다는 결론을 내리게 됐다. 특히 연구팀이 데이터로 사용한 마우스 총 30마리 중 이같은 결과를 나타낸 것은 50% 정도로 매우 높은 유발 빈도를 나타냈다. 더욱이 유전자의 절반만으로는 특정 기능을 완전히 수행하지 못한다고 규정할 수 있는 경우는 매우 드물 뿐 아니라, 가장 유명하다는 p53의 경우에도 유전자가 통째로 없어도 실험 개체가 생존하는 것에 반해 p18을 완전히 손상시킨 경우에는 모든 실험 개체가 죽었다는 점에서 이 유전자가 그만큼 중요한 인자임을 증명하고 있다. 폭넓은 질병치료 가능성 발견 p18은 가톨릭병원 등 2개 대형 병원의 임상영역과 공동으로 진행한 현재까지의 타겟 밸리데이션 연구에서는 간암과 백혈병에 대해 상당한 효과가 있을 것으로 검증됐다. p18의 주요 기능은 DNA수선 분야로 이는 매우 기본적인 부분에 해당한다. DNA를 유지하는 것은 암을 억제하는데 매우 중요한 요소인데 DNA는 복제, 재조합(정보교환) 과정에서 잘 깨지고, 재조합이 가장 많이 일어나는 세포가 면역세포라는 점을 감안해 백혈병 부분에 집중한 임상시료에 집중하게 됐다. 간암의 경우는 임상연구의 특성상 임상시료가 빨리 나오는 부분을 우선적으로 검토하면서 그 기능이 검증된 경우다. 하지만 마우스 수준서 매우 다양한 부분에서의 가능성이 검증된 상태인 만큼 지속적인 연구를 통해 인체에서도 매우 폭넓은 범위의 암의 억제기능을 발견할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 셀의 높은 벽 "불가능도 검증하라" "5년도 넘게 걸린 아마 그 동안 연구 과제 중 가장 오래 걸린 소재였다고 생각됩니다. 지난해 p38의 연구성과를 발표할 때 예상한 기간에서도 무려 6개월이 더 걸렸으니까요. 물론 오랜 고생 끝의 결과가 그 만큼의 보상을 해 주었기에 그 기쁨은 더 큽니다. 특히 이 영역 연구의 확율적인 성공 가능성을 점쳐 본다면 우리 연구팀은 그 동안 매우 '타율'이 높았다는 점에서 하늘에 감사할 따름입니다." 연구팀을 가장 괴롭힌 것은 실험에 필요한 마우스를 만드는 것과 셀의 편집진을 납득시키는 부분이었다. 실험을 위한 마우스의 경우 통상 6개월이면 만들던 것을 2년이나 걸려 겨우 확보하게 됐다. 처음 계획했던 것보다도 1년여 이상 더 걸린 셈이다. 미국에 의뢰해 만들어야 하는 번거로움 이외에도 유전자를 조작하다보니 아예 마우스가 만들어지지 않고 배아상태에서 사망해 버리기 십상이었다. 중도에는 간신히 만들어진 마우스를 받아 환호하며 포장을 열어 보니 케이지 뚜껑이 열려 도로아미타불이 된 경우도 있다. 무균상태를 유지해야 하는데 배송 과정에서 부주의한 취급으로 일어난 사고인 듯 했다. 이런 상황을 설명하고 다시 제작을 의뢰해도 제작사 측에서는 '너희들이 취급을 잘못해 놓고 왜 우리에게 책임지라 하느냐'며 납득하려 하지 않았다. 결국 찌그러진 케이지 사진을 찍고 세세한 설명을 한 후에야 다시 마우스 제작에 들어갈 수 있었다. 하지만 무엇보다도 큰 어려움은 바로 셀이라는 잡지가 가진 권위와 진입장벽의 높이였다. "물론 유명한 학술잡지는 많지만 특히 셀은 특별한 무언가가 있습니다. IF도 세계 최고지만 그 발견이 한 분야 발견의 mast factor 가 될 수 있는지를 평가한다는 측면에서 타 잡지와는 매우 다른 느낌을 갖고 있지요." 첫 반응은 매우 좋았다. 특히 편집자가 이 연구내용에 매우 큰 관심을 보이는 듯 했다. 하지만 작년 봄 셀 측에서 원하는 내용을 만들어 보냈더니 이유도 모르게 갑자기 태도가 변했다. 갑자기 더 많은 부분에 대한 질문과 보완을 요구하는 것이었다. 일종의 함정 수사라고 생각되는 수준의 질문도 있었다. "연구 자체가 다른 사람들이 생각치 않는 영역이라서 오리지널 패러다임을 깬다는 것이 무척 힘들었습니다. 셀 측에서도 '이게 사실이라면 매우 재미있는 내용이다'는 식의 반응이 나왔었죠. 그런데 시간이 지날수록 이건 좀 심하다 싶은 겁니다. 이 영역의 연구라는 것이 기술적으로 현재 입증 가능한 것과 불가능한 영역이 있는데, 그 불가능한 부분의 것을 입증해 보이라고 하는 것은 결국 떨어뜨리겠다는 의도로 생각할 수밖에 없었죠." 1년에 하나면 세계 어떤 것에도 뒤지지 않을 수 있는 질적 측면을 보장하리라는 자신감을 갖고 연구에 몰두해 오던 김 교수 조차도 제출 후 목표한 1년을 넘기면서 답답함에 피가 마를 수밖에 없었다. 나중엔 너무 심하다 싶어 -편집자와의 싸움(?)에서- 상식적인 수준에서 현 기술로 증명할 수 있는 것은 10년이 걸리더라도 입증해 보이겠으니 다 물어보라며 어필을 하기도 했다. 결국 논문 상에 나온 데이터나 연구 내용보다 안나온 게 많고, 그것도 부족해서 편집자에게만 보여주는 데이터만도 엄청난 분량을 만들어 따로 보여줬다. 그렇게까지 해서 다 보내고 기다렸는데도 셀은 2달이나 무응답이었다. 하지만 결국 김교수팀의 이런 노력은 셀의 문을 활짝 열어 젖히는데 성공, 승리의 축배를 들 수 있었다. p18의 단독 암 억제 효과를 증명해라! 셀과의 싸움에서 최후까지 치열한 쟁점이 되었던 것은 바로 p18이 과연 단독으로 암을 억제하는 것인가를 입증하는 것이었다. 이미 p53이라는 검증된 유전자가 있는 상황에서, 만약 p18이 단독의 효과 없이 p53을 조절함으로써만 이같은 작용을 하는 것이라면 원천적 효과는 오히려 P53일 수 있지 않겠느냐는 것. 이걸 입증하는 것은 매우 어려운 요소였다. 때문에 이 부분을 입증하기 위해 1년 반정도의 시간을 더 투입할 수밖에 없었다. 결국 p53이 정상일 때도 p18이 단독으로 암 억제에 영향을 미치는 유전자임을 증명하게 된 것이다. "중요한 기능을 하는 유전자일수록 서열상 상위로 올라가 많은 유전자들을 거느리게 되는데 이 결과를 보면 p18은 상당히 상위에 위치한다고 생각됩니다. 이를 입증하는 과정에서 p53을 비롯한 그 동안 입증된 여러 유전자나 주변 물질의 샘플을 흔쾌히 제공해 준 미국의 유명 연구자들이 없었다면 연구 성패는 누구도 장담할 수 없었을 겁니다. 이들에게 다시 한번 감사의 마음을 표하고 싶습니다." 물론 김성훈 교수의 연구 결과로 김 교수만 도움을 받은 것은 아니다. 이들 연구자들 또한 김 교수의 연구 성과에 깊은 관심을 보이며 앞으로의 연구과정에서 서로 교류를 갖기를 희망하고 있다. 조만간 국내로 방문해 직접 교류에 나서기로 한 연구자도 있다. 비록 이러한 연구협력 네트워크가 의무사항은 아니지만 흔쾌히 협력해 준 외국 연구자들의 도움이 김 교수의 연구 성공을 앞당기게 됐고, 또한 이 연구 성과가 앞으로 그들의 연구에 도움을 주는 상승효과를 낳게 된 것이다. "첫 셀 등재 때 두 번 울었죠" 김성훈 교수의 경험담 속에서도 셀에 논문을 게재하는 것이 얼마나 힘든 일인가를 알 수 있다. 그가 셀에 논문을 게재한 것은 이번이 두 번째다. 미국에서 박사 학위 과정 중 이미 셀에 논문을 한번 게재한 경험이 있지만, 그 이후로 협력연구 결과 한편을 제외하고는 지난 10여년 간 한편도 게재하지 못했다고 한다. "박사 때 셀에 논문 게재하는 과정에 너무 힘들어서 지도교수 앞에서 울었던 적도 있습니다. 이렇게 이야기하는 것은 좀 과장된 표현인지도 모르겠지만 어떤 일에서 스스로 포기하겠다는 선언을 했던 것은 그때가 처음이자 마지막이었던 것 같아요(웃음)... 그때는 나중에 한국에 돌아가서 연구를 계속해도 다시는 셀에 도전하지는 못할 거라고 이야기할 정도였지요. 인생 처음이자 마지막 도전이라 생각하면서도 포기하고 싶어질 만큼 힘들었는데, 지도교수님이 셀 1편은 타 논문 10개와 안 바꾼다며 계속 도전하도록 종용해 주셨기에 가능한 일이었습니다. 정말 힘들어서 한번 울고, 돼서 또 울었지요." 다시는 셀에 도전할 수 없을 것이라는 생각까지 했던 김 교수도 한번 성공하고 나자, 귀국 후 1994년도에 한국에서 10년 만에 셀에 또 한편의 논문을 게재하겠다는 목표를 세우게 됐다. 그리고 10년을 조금 넘긴 올해 드디어 그 목표를 달성한 것이다. 고정관념을 뛰어 넘어라! 김 교수가 운영하는 단백질합성효소네트워크 연구단의 특징은 기존의 고정관념을 깬 새로운 시각에서 질병치료 방법을 연구하고 있다는 점이다. 일단 연구단이 주로 연구하는 단백질 합성 효소라는 것은 단백질 합성 수준에서 매우 중요한 요소이지만 공기와 마찬가지로 너무 당연해서 기존의 드럭 작용점에 대한 연구에서는 관심이 기울여지지 않던 영역이다. 그는 여기서 발상의 전환을 시도했다. 이렇게 중요한 기본 엔진인 만큼 세포에서 발생하는 모든 기능을 스크린하며 필요한 상황에 가장 민감하게 반응해 적절히 조절하는 기능을 할 것이라는 생각을 한 것이다. 이를 베이스로 그 기능을 규명하다 보니 세포가 결정할 가장 중요한 요소인 세포의 생성과 사멸과정과 관련된 기능이 부각된 것이고 그 결과 암과 관련된 유전자들의 기능을 연달아 발견하게 된 것이다. "사실 우리 연구의 특성상 특정한 질환에 대한 가설을 세우고 접근하지 않고 모든 고정관념을 버리고 순수하게 그 기능을 규명하는 것이 핵심이라고 할 수 있습니다. 그 과정에서 확율적으로 암 분야에 대한 연관성이 높았던 것이며 이밖에도 신경질환, 면역관련 질환 등 모든 분야에 관심을 갖고 있습니다." 그의 연구방식은 최근의 지노믹스나 프로테오믹스 방식과도 차별화된다. 일명 '타게티드 프로테오믹스'라 명명한 이 방식은 일정한 관점 하에서 특정 효소나 유전자를 정해 놓고 그 기능을 집중으로 규명해 내는 형태다. 물론 최근 지노믹스나 프로테오믹스와 같이 모든 가능성을 한꺼번에 검색할 수 있는 방법들이 효과적인 측면도 있지만 실제로 놓치는 요소가 너무 많을 뿐만 아니라, 시설이나 예산이 충분한 선진국에서나 효과적으로 활용할 수 있는 일종의 '융단폭격'과 같은 연구 방식일 수 있다고 지적했다. 국내 신약개발 환경이 연구자 어렵게 한다 김성훈 교수는 현재 p18에 대한 드럭 스크리닝에 돌입하고 있으며, 지난 2003년 발표한 p38 단백질에 대해서도 연구를 지속해 조만간 매우 긍정적인 연구 결과 발표가 기대되고 있다. 더불어 일본 등 외국제약사들을 대상으로 인더스트리 투어도 계획하고 있다. 이밖에도 지난 2002년 발표한 신개념 항암 단백질 p43을 이용한 신기전 항암치료제를 국내 바이오벤처와 공동개발하는 한편, 중국 유명 제약사인 Sine Pharmaceutical사에 기술수출계약 한 바 있다. 이같은 활발한 연구와 실용화를 위한 노력을 이어가고 있지만, 한편으로는 산업분야에 대한 세일즈까지 연구자가 직접 할 수밖에 국내 제약환경에 대한 안타까움을 절실히 지적했다. "특별히 국내 제약사나 정부 시책만을 지적할 수는 없습니다. 일단 국내 신약개발 연구진의 인프라가 두터운 선수층을 확보하고 있지 못해 실제 활용할 수 있는 아이템의 비율은 전체의 5% 미만 정도 수준이며, 아무리 우수한 연구 결과라고 해도 이를 100% 제품화해 성공한다는 보장은 할 수 없기 때문이죠. 하지만 외국의 제약사들이 우리나라의 연구 성과들을 기회 마켓으로 바라보고 있으며, 미국의 경우도 가능성 있는 아이템의 비율은 비슷하다는 점을 생각해 본다면 국내 제약사들도 좀 더 성의 있는 기술 스크리닝을 통해 집중적인 투자에 나서는 노력을 기울여야 한다고 생각합니다. 연구자들이 세일즈 할 시간에 하나의 연구과제라도 더 수행할 수 있는 여건이 하루빨리 마련되길 기대해 봅니다." 김 교수는 그 동안의 암 관련 유전자들의 발표 외에도 4년여 동안 이어온 면역질환 관련 연구, 그리고 당뇨·비만 분야의 연구도 진행하고 있다. 그의 연구 영역이 이처럼 특정 질환에 국한되지 않는 것은 앞서 이야기한 연구 방법상의 특징 때문이다. 특정 유전자나 효소를 지정해 그 기능을 규명하는 방식으로 진행하다 보니 어느 날은 암이고, 어느 날은 당뇨다. 이처럼 그때그때 마다 질환이 바뀌는 만큼 연구의 난이도도 높다. 매번 새로운 질환에 대한 지식을 축적하고 그에 적합한 연구 방법을 적용해야 하기 때문이다. 때문에 내부적으로는 그 동안 많은 성과를 내 온 암 분야로 포커싱 하는 것이 어떤가 하는 의견도 제기되고 있다. 남들과 다른 새로운 패러다임을 통한 연구방식으로 획기적인 성과를 연거푸 내 놓고 있는 김성훈 교수. 기존 패러다임과 다르기 때문에 그가 겪어야 하는 수 많은 어려움에도 불구하고 자신만의 전문성과 신념을 바탕으로 신 분야를 개척하고 있는 그의 모습에서 미래 한국인 노벨상 수상자 탄생의 희망을 기대해 본다.

김정준 2005.02.02

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