정책
'비만' 체내 에너지 조절 단백질 활성화로 잡아야
서구화된 생활 패턴과 고칼로리 음식 섭취의 증가로 비만, 제 2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화 등의 대사성 질환을 앓고 있는 사람이 급증하고 있는 가운데 새로운 개념의 대사성 질환 치료제에 대한 요구도 더욱 커지고 있다.
특히 비만은 다른 여러 성인병을 촉진시키는 한편 뚜렷한 치료제도 없어 예방과 관리 그리고 치료가 무엇보다 중요한 질병으로 여겨지고 있다.
하지만 최근까지 개발됐거나 사용되고 있는 비만 및 대상성질환 치료제들은 상당수 부작용을 야기하고 있다.
예를 들어 오를리스타트, 시부트라민, 리모나벤트 등의 식용 억제제 및 영양분 흡수 저해제 계열의 비만 치료제응 우울증, 불면증, 무기력감 등의 향정신성 부작용이 심각하다.
김재범 서울대학교 자연과학대학 생명과학부 교수는 이 같은 문제를 지적하며 6일 '비만 치료제 신약개발 전략' 주제로 개최된 한국응용약품학회 추계학술대회에서 새로운 대안을 제시했다.
김 교수가 밝힌 내용의 핵심은 AMPK(AMP-activated protein kinase)활성 조절을 통한 대사성 질환 제어로 비만을 치료한다는 것이다.
다시 말해 체내 에네지 사용량을 조절하는 단백질 활성을 증가시켜 자연스럽게 비만과 이에 다르는 대사성 질환들을 치료한다는 것.
체내 에너지 상태는 ATP 및 AMP의 비율에 의해 결정되는데 ATP농도가 높아지면 세포는 자신의 애너지 상태가 충분한 것으로 인식하고 잉영 에너지를 글리코겐이나 지방산 등의 형태로 저장하는 반면, ATP농도가 낮아지고 AMP 농도가 높아지면 에너지가 부족한, 일종의 절식 상태로 인식해 저장된 에너지원을 분해해 ATP를 생성한다.
김 교수는 AMPK 활성화는 결과적으로 지방산 합성을 억제하고 지방산 산화를 촉진하게 되며, 또한 AMPK는 근세포, 지방세포 등에서 인슐린 비의존적으로 포도당 수송체(GLUT4)를 조절해 포도당의 세포 내 수송을 유도해 혈당을 낮춘다고 설명했다.
반면 시상하부에서는 AMPK 활성 억제를 통해 식이섭취 및 체중 감소를 유도할 수 있다고 한다.
김재범 교수는 조금 복잡하게 여겨지겠지만 말초 조직에서는 AMPK가 활성화되면 에너지 대사 및 인슐린 저항성을 개선하고 뇌에서는 AMPK의 활성이 억제됨에 따라 식이섭취 억제 및 체중 감소가 유도된다. 따라서 AMPK활성 조절을 통해 비만과 인슐린 저항성 이라는 두 마리 토기를 한번에 잡을 수 있다고 강조했다.
김 교수는 AMPK의 활성을 증가시킬 수 있는 대표적인 물질들로 'Metformin', 'Berberine', 'AICAR', 'Adipokine'를 꼽았다.
먼저 'Metformin'는 비구아니드 계열의 항당뇨 치료제로서 Galega officinalis(French lilac)의 추출물에서 유래하며, AMPK를 활성화시켜 지방산 산화를 촉진함으로써 고지혈증을 개선할 뿐 아니라 포도당의 세포내 흡수를 촉지, 혈중 포도당 농도를 감소시킨다. 다만 유산 산증 유발의 잠제 가능성이 있으며, 설사, 구토, 메스꺼움 등을 유발한다고 보고돼 있다.
'Berberine'은 황련, 황백 등의 허브에서 추출한 물질로 이소퀴놀린 알칼로이드의 구조를 가지고 있다. 'Berberine'은 항균 효과를 보이기 때문에 전통적으로 지사제 및 강장제로 사용돼 왔다.
'Berberine'역시 혈당 강화효과를 보이며, 지방산 합서으이 억제 및 지방산 산화의 촉진, LDL콜레스테롤의 감소, 지방세포 분화의 억제 등 다양한 데사성 질환의 치료에 응용될 수 있는 가능성을 보이고 있다.
하지만 'Berberine'은 세포 분열을 억제하거나 세포 사멸을 유도하기 때문에 세포독성이 문제점으로 지적될 수 있다.
다음으로 'AICAR'역시 AMPK의 조절자로서 다른 AMPK 활성제들과 마찬가지로 지방상 합성 억제, 지방산 산화 촉진, 항염증 반응 등의 효능을 보이고 있다. 그러나 'AICAR'는 ZMP(AMP 유사체)생성을 통해 AMP/ATP비율을 증가시키기 대문에 시상하부에서도 AMPK의 활성을 증가시킨다는 것이 보고됐다.
마지막으로 'Adipokine'은 많은 종류의 아디포카인(지방세포득이적분비성단백질)중 leptin과 대표적으로 AMPK의 활성을 증가시키는 호르몬으로 알려져 있으며, 이들은 모두 말초 조직에서 AMPK의 활성화를 통해 지방산 산화 촉짐 및 포도당 흡수를 유도, 잉여 에너지를 소비하거나 혈당을 낮추는 역할을 수행한다.
물론 'Adipokine'역시 인슐린처럼 저항성이 나타날 수 있으며, 혈중 농도가 매우 높기 때문에 'Adipokine'의 추가 토여를 통한 체내 효능 확인이 어려울 가능성이 높다.
김 교수는 "AMPK 활성물질들은 대사성 질활 치료 과정 등 다양한 부작용을 보이고 있지만 아직도 무궁한 가능성을 가지고 잇으며, 일부 AMPK활성물질들에서 나타나는 잠제적인 부정적 효과에 얻을 수 있는 긍적적 가치는 매우 크다고 밝혔다.
또한 "실제로 세계 유수의 제약회사들에서 새로운 AMPK활성 조절 물질 발굴을 통한 대사성 질환 치료제 개발 연구가 활발히 이루어지고 있다" 며 "AMPK 호라성과 세포 독성을 조율할 수 있는 적절한 조절자 혹은 활성 물질이 발굴 및 개발된다면 기존의 대사성 질환 치료제들의 한계를 뛰어넘는 치료제가 될 수 있을 것"이라고 덧붙였다.
이 밖에도 학회에서는 가천의과학대학 최철수 교수가 마이트콘드리아 관련, 에너지 버닝을 통해 비만을 치료하는 '비만 및 인슐린저항성의 새로운 치료전략'을 비롯해 미국 애보트사 Peter Bacher박사, 일본 치바대학 히데키 부조교수, 경희대 오범석 교수, 삼육대 정재훈 교수 등이 비만치료제 개발에 관한 다양한 의견을 내놓았다.
임세호
2009.11.06