오토텍바이오가 자가포식(Autophagy) 기반 표적단백질분해(TPD) 플랫폼 ‘AUTOTAC’을 앞세워, 타우병증 치료제 개발 전략을 환자 대상 효능 개념검증(PoC) 단계로 확장한다.

PROTAC 등 기존 주요 TPD 기술이 유비퀴틴-프로테아좀계(UPS)를 활용한다면, 오토텍바이오는 병적 단백질 응집체를 자가포식-리소좀 경로로 보내는 방식으로 신경퇴행성 질환을 공략한다.

오토텍바이오 지창훈 연구소장은 10일 서울 코엑스 마곡에서 열린 ‘월드 TPD & Induced Proximity 서밋 코리아’에서 타우 응집체 분해제 ‘ATB2005A’의 전임상, 반려견 인지기능장애증후군 임상 2상, 인체 1상 결과와 후속 개발 계획을 공개했다.

지 연구소장은 “다수 신경퇴행성 질환은 잘못 접힌 단백질이 응집체를 형성한다는 특징을 갖는다”며 “AUTOTAC은 이러한 병적 응집체를 선택적으로 자가포식 경로로 유도하는 플랫폼”이라고 설명했다.

이어 그는 “특히 신경퇴행성 질환에서는 자가포식 기능 저하가 관찰되는 경우가 많다”며 “이 때문에 AUTOTAC을 적용하기에 적합한 영역으로 봤고, 그중 타우는 아직 승인된 표적 치료제가 없어 우선순위로 삼았다”고 덧붙였다.

단량체 타우는 남기고 병적 응집체만 겨냥

오토텍바이오의 주력 파이프라인 ‘ATB2005A’는 타우 단백질 전체가 아니라 병적으로 뭉친 타우 올리고머와 응집체를 선택적으로 분해하도록 설계됐다. 타우는 정상 상태에서 미세소관 안정화에 관여하지만, 알츠하이머병과 진행성핵상마비(PSP) 등에서는 응집체를 형성해 신경세포 기능 저하와 신경퇴행에 관여한다.

지 연구소장은 “오토텍바이오는 단량체 타우를 모두 없애는 접근을 원하지 않았다”며 “정상 기능을 가진 타우는 남기고, 병적 올리고머와 응집 타우만 선택적으로 겨냥하는 것이 설계의 핵심”이라고 말했다.

AUTOTAC은 자가포식 수용체 p62/SQSTM1을 활용한다. p62는 세포 안에서 불필요하거나 손상된 단백질 응집체를 자가포식-리소좀 경로로 보내는 단백질이다. 오토텍바이오는 N-말단 아르기닌이 p62의 ZZ 도메인에 결합해 p62 활성화와 올리고머화를 유도하는 기전에 착안했다. 이후 N-말단 아르기닌을 모사하는 자가포식 표적 리간드(ATL)에 타우 응집체 결합 리간드, 혈액뇌장벽(BBB) 투과를 고려한 링커를 결합해 ATB2005A를 설계했다.

쉽게 말해, ATB2005A는 병적 타우 응집체를 붙잡아 세포 안 청소 시스템인 자가포식-리소좀 경로로 보내도록 설계됐다.

동물실험에서는 병적 타우 감소와 기능 개선 신호가 함께 나왔다. JNPL3(TauP301L) 마우스 모델에 ATB2005A를 0.3, 1, 10mg/kg 용량으로 주 3회, 8주간 경구 투여했다.

그 결과, 대뇌피질의 Triton X-100 불용성 분획에서 Tau-5 면역블롯 신호 상대강도는 대조군 6.49에서 1mg/kg 투여군 1.29로 낮아졌다. 해마 CA1 영역에서는 GFAP 양성 성상교세포 비대가 감소했고, IL-1β, IL-6, TNF-α 등 염증성 사이토카인도 줄었다.

지 연구소장은 “분해 자체보다 중요한 것은 병적 타우가 줄어든 뒤 실제 기능이 회복되는지 여부”라며 “동물모델에서 인지, 운동, 신경근 기능 관련 지표가 함께 개선되는 신호를 확인했다”고 설명했다.

임상 1상서 안전성·PK 확인…PSP 1b/2a로 연결

오토텍바이오는 국내에서 ATB2005A 임상 1상을 진행했다. 임상은 서울대병원 임상약리학과 단일기관에서 진행됐으며, 안전성, 내약성, 약동학과 2상 용량 탐색을 평가했다.

SAD는 건강한 성인 44명을 대상으로 25, 50, 100, 200, 400, 600mg 등 6개 코호트로 설계됐다. 반복상승용량(MAD)은 건강한 성인 24명과 건강한 고령자 8명을 대상으로 4개 코호트에서 진행됐다.

SAD 결과 혈중 노출은 용량 의존적으로 증가했다. 지 연구소장은 “특히 사람에서 약물 노출은 마우스, 랫드, 개보다 더 높게 나타났다”며 “이는 후속 임상 개발에서 긍정적으로 볼 수 있는 부분”이라고 설명했다.

안전성 측면에서는 모든 코호트에서 중대한 이상사례(SAE) 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)은 보고되지 않았다. 지 연구소장은 “현재까지 사람에서 용량 의존적 노출과 안전성 프로파일을 확인했다”며 “다음 단계는 PSP 환자에서 실제 효능 신호를 확인하는 소규모 1b/2a 임상”이라고 말했다.

회사는 AB-19, 즉 PSP 적응증을 후속 개발 목표로 잡았다. PSP는 4R 타우 축적이 중심이 되는 대표적 원발성 타우병증으로, 현재 승인된 마땅한 질병조절 치료제는 없다.

오토텍바이오는 올해 안으로 1b/2a IND 제출을 거쳐 2027년 1월 임상을 시작하고, 같은 해 3분기 PSP 환자 대상 효능 PoC 확보를 목표로 제시했다.

반려견 치매 2상, 실제 질환 동물에서 장기 추적

오토텍바이오는 ATB2005A를 반려견 인지기능장애증후군(CCDS)에도 적용했다. CCDS는 고령견에서 나타나는 치매 유사 질환으로, 기억력 저하, 방향감각 상실, 사회적 상호작용 변화, 배변 실수, 활동성 변화 등이 나타난다.

슬로베니아에서 진행한 수의 임상 현장시험은 위약군 14마리, ATB2005A 투여군 15마리가 연구를 완료했다. 투여는 15mg/kg 용량으로 주 3회, 6주간 경구 캡슐 방식으로 진행했으며, 치료 종료 후 4.5개월과 13개월까지 추적했다.

주요 평가는 반려견 치매 평가척도(CADES)를 활용했다. ATB2005A군은 중증에서 중등도로 개선됐고, 6주 시점 36%, 18주 시점 45% 개선을 보였다. 13개월 추적에서도 CADES는 중등도 범위를 유지했다.

혈장 바이오마커에서는 신경손상 지표인 신경섬유경쇄(NfL)가 ATB2005A군에서 26.3% 감소했다. 시간 경과 분석에서는 위약군 NfL이 160% 증가한 반면, 투여군은 11% 감소했다.

즉, ‘ATB2005A’는 실제 질환을 가진 반려견에서 인지·행동 평가 지표 개선과 신경손상 바이오마커 감소가 같은 방향으로 나타난 결과를 제시했다.

지 연구소장은 “실제 질환을 가진 반려견에서 행동 지표와 바이오마커가 같은 방향으로 움직였다는 점을 중요하게 보고 있다”고 말했다. 이어 그는 “ATB2005A가 자가포식 기반 단백질분해를 통해 타우병증 치료 전략으로 작동할 수 있는지를 임상에서 확인해 나가겠다”고 덧붙였다.