길리어드는 왜 독일 ADC 바이오텍 튜불리스에 50억 달러를 걸었을까. 답은 특정 후보물질 하나보다 차세대 ADC를 계속 만들어낼 수 있는 플랫폼에 있다. ADC 경쟁이 표적, 링커, 페이로드, 안정성, 제조 가능성까지 하나로 묶는 설계 역량으로 옮겨가고 있다.

이 같은 흐름은 10일 서울 강서구 코엑스 마곡에서 열린 ‘월드 ADC 코리아 2026’에서도 확인됐다. 튜불리스 올리비에 마르크(Olivier Marcq) 수석부사장은 ‘CMC부터 임상까지 투부테칸(Tubutecan) 기술의 성능과 안정성 개선 효과’를 주제로 발표했다. 발표 중심은 단일 파이프라인이 아니라 ‘P5’ ‘Tubutecan’ ‘Alco5’로 이어지는 ADC(항체약물접합체) 설계 플랫폼이었다.

길리어드는 지난 5월 튜불리스 인수를 완료했다. 두 회사의 관계는 2024년 12월 고형암 표적 ADC 후보 발굴을 위한 독점 옵션·라이선스 계약에서 출발한다. 길리어드는 당시 계약을 통해 튜불리스의 ‘Tubutecan’과 ‘Alco5’ 플랫폼에 접근했고, 약 2년간의 협업과 기술 검토를 거쳐 회사 전체 인수로 이어졌다.

인수 조건은 선급금 31억5000만 달러, 성과 기반 마일스톤 최대 18억5000만 달러로 최대 50억 달러다. 인수 후 튜불리스는 독일 뮌헨 ‘튜불리스 ADC 혁신센터(Tubulis ADC Innovation Center)’로 편입됐다.

마르크 수석부사장은 “ADC는 같은 표적을 쓰더라도 어떤 페이로드를 선택하고, 이를 어떤 링커로 얼마나 안정적으로 항체에 결합하느냐가 임상 단계의 치료지수를 좌우한다”고 말했다.

이어 그는 “길리어드가 튜불리스에서 본 가치는 ‘TUB-040’ 하나가 아니라 차세대 ADC를 반복적으로 설계할 수 있는 플랫폼”이라며 “P5, Tubutecan, Alco5는 페이로드 선택지, 접합 안정성, 제조·품질관리(CMC) 확장성을 함께 다루는 ADC 설계 엔진”이라고 강조했다.

즉, 길리어드가 산 것은 약물을 항체에 안정적으로 붙이고, 혈중에서는 이탈을 줄이며, 종양 안에서는 필요한 방식으로 방출되도록 설계하는 튜불리스의 ADC 플랫폼이다.

혈중 안정성과 종양 내 방출이 치료지수를 가른다

ADC는 암세포 표면 항원을 인식하는 항체에 세포독성 약물인 페이로드를 링커로 연결한 항암제다. 항체가 종양세포를 찾아가고, 링커가 혈중에서 페이로드를 붙잡아두며, 암세포 안에서 약물이 방출돼 세포 사멸을 유도하는 구조다.

마르크 수석부사장이 CMC와 임상 개발을 함께 설명한 이유도 여기에 있다. ADC 안정성은 생산 품질을 넘어 치료지수를 좌우하는 임상 변수이기 때문이다. 페이로드가 혈중에서 먼저 이탈하면 정상조직 노출이 늘어 독성 위험이 커지고, 반대로 종양세포 안에서 충분히 방출되지 않으면 표적 항체가 암세포를 찾아가더라도 항암 효과는 제한된다.

마르크 부사장은 “페이로드가 혈중에서는 안정적으로 유지되고 종양 안에서는 필요한 방식으로 방출되도록 설계하는 것이 핵심”이라며 “이 균형을 CMC 단계에서 재현성 있게 구현해야 임상 개발로 이어질 수 있다”고 설명했다.

튜불리스의 ‘P5’는 이 균형을 구현하기 위한 접합 플랫폼이다. P5는 항체와 페이로드를 균질하게 연결해 DAR8 ADC를 만들기 위한 기술이다. DAR은 약물-항체비(drug-to-antibody ratio)로, 항체 하나에 평균 몇 개의 약물이 결합했는지를 뜻한다.

튜불리스는 P5를 통해 ADC당 8개의 링커-페이로드 구조를 구현하면서도 친수성 미세환경을 형성해 혈중 안정성을 높이는 전략을 제시했다. 그는 “P5의 목적은 단순히 높은 DAR을 구현하는 데 있지 않다”며 “고용량 페이로드를 항체에 싣더라도 ADC가 균질성과 안정성을 유지하도록 설계하는 것이 핵심”이라고 강조했다.

새 페이로드를 실을 수 있어야 ADC 확장성이 열린다

튜불리스가 제시한 또 다른 핵심은 ‘Alco5’다. Alco5는 하이드록시기(-OH)를 가진 약물을 ADC 페이로드로 연결하는 접합 플랫폼이다. 기존 ADC에서 쓰기 어려웠던 약물군까지 항체에 실어 페이로드 선택지를 넓히는 기술이다.

마르크 부사장은 “40년 넘는 ADC 연구에도 승인 ADC의 페이로드 작용기전은 제한적”이라며 “ADC 혁신은 신규 페이로드에서 나와야 한다”고 말했다. 

현재 주요 ADC 페이로드가 세포분열을 억제하는 튜불린 억제(MMAE, MMAF, DM1, DM4), 토포이소머라제 I 억제(TOPO1i), DNA 손상 계열에 집중돼 있어 표적만 바꿔서는 내성·독성·적응증 확장이 제한될 수 있다는 설명이다.

마르크 부사장은 Alco5 적용 사례로 ‘젬시타빈(gemcitabine)’을 제시했다. 젬시타빈은 췌장암, 비소세포폐암, 유방암, 방광암, 난소암 등에 쓰이는 뉴클레오시드 유사체 항암제지만, 짧은 혈장 반감기와 전신 독성, 약물 수송체 변화에 따른 내성이 한계로 꼽힌다.

그는 젬시타빈 ADC 사례에서 페이로드 용량을 500배 이상 낮추고도 종양 성장 억제 결과를 제시한 점을 강조했다. 일반 젬시타빈은 20mg/kg을 8회 투여해 총 160mg/kg이 적용됐지만, P5와 Alco5 기반 ADC는 20mg/kg ADC 투여 조건에서 0.28mg/kg 수준의 젬시타빈 페이로드로 HER2 양성 N87 종양 모델에서 항종양 효과를 보였다.

마르크 부사장은 “젬시타빈 사례는 기존 항암제를 단순히 ADC 형태로 바꾼 것이 아니다”라며 “짧은 반감기와 전신 노출이라는 한계를 표적 전달 구조로 다시 설계할 수 있음을 보여준다”고 설명했다.

‘TUB-040’은 출발점, 본질은 반복 설계 능력

튜불리스 플랫폼 가치는 임상 파이프라인에서도 드러난다. 대표 후보물질 ‘TUB-040’은 NaPi2b 표적 TOPO1i ADC다. NaPi2b는 난소암, 폐암, 자궁내막암 등 일부 고형암에서 높게 발현되는 단백질이고, TOPO1i는 암세포의 DNA 복제 과정을 방해해 DNA 손상을 유도하는 페이로드 계열이다.

TUB-040은 Tubutecan 기술을 적용해 안정적 절단 링커에 8개의 TOPO1i 페이로드를 결합한 후보물질이다. 현재 백금저항성 난소암과 재발·불응성 비소세포폐암 환자를 대상으로 다기관 임상 1/2a상에서 평가되고 있다.

튜불리스는 TUB-040 외에도 5T4 표적 ADC ‘TUB-030’, 미공개 표적 고형암 파이프라인 ‘TUB-050’과 ‘TUB-060’을 개발 중이다. 이는 튜불리스의 가치가 개별 후보물질 하나에 머물지 않고, 표적을 바꿔가며 ADC를 반복 설계할 수 있는 플랫폼 역량에 있다는 것을 보여준다.

행사 현장에서 약업신문과 만난 국내 코스닥 상장 ADC 신약개발 기업 임원은 “ADC 다음 경쟁은 표적, 링커, 페이로드를 따로 보는 것이 아니라 하나의 설계 체계로 묶는 데 있다”며 “길리어드 50억 달러 투자는 튜불리스의 개별 후보물질뿐 아니라 표적 선택성, 접합 안정성, 페이로드 확장성을 반복적으로 구현할 수 있는 플랫폼 가치에 대한 선점으로 볼 수 있다”고 평가했다.