존슨앤드존슨(J&J)이 두 개의 서로 다른 표적을 겨냥하는 이중특이항체 병용요법으로 재발·불응성 다발골수종 3상 임상시험에서 질병 진행 또는 사망 위험을 89% 낮췄다. 전체생존기간 분석에서도 사망 위험을 62% 줄이며 통계적 유의성을 확보했다. 다만 회사는 두 이중특이항체를 동시에 사용하는 치료 특성과 향후 약물 투여 순서를 고려할 때, 실제 사용은 진행 위험이 높은 일부 환자군을 중심으로 이뤄질 것으로 보고 있다.

J&J는 2차부터 5차 치료 단계의 다발골수종 환자를 대상으로 ‘텍베일리(Tecvayli)’와 ‘탈베이(Talvey)’ 병용요법을 평가한 3상 ‘MonumenTAL-6’ 임상시험의 첫 번째 중간분석 결과를 발표했다.

텍베일리와 탈베이 병용군은 표준치료 병용군과 비교해 질병 진행 또는 사망 위험을 89% 감소시키며 무진행생존기간(PFS) 관련 1차 목표를 달성했다. 전체생존기간(OS) 분석에서는 사망 위험이 62% 감소했다.

이번 병용요법은 서로 다른 다발골수종 표적을 겨냥하는 두 개의 T세포 관여 이중특이항체로 구성된다. 텍베일리는 B세포성숙항원(BCMA)을, 탈베이는 GPRC5D를 각각 표적으로 한다.

두 약물은 종양세포의 서로 다른 표적과 T세포의 CD3를 연결해 면역세포가 골수종 세포를 공격하도록 유도한다. 환자 개인별 제조 과정이 필요한 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 치료제와 달리, 미리 생산해 사용할 수 있는 기성품 방식의 치료제라는 점도 특징이다.

MonumenTAL-6 연구는 이전에 CD38 표적 치료제를 사용한 환자군을 대상으로 진행됐다. 참여 환자의 약 80%는 J&J의 CD38 항체 ‘다잘렉스(Darzalex)’에 불응한 환자였다.

이는 최근 텍베일리와 다잘렉스 병용요법의 미국 승인 근거가 된 3상 ‘MajesTEC-3’ 연구와 환자 구성에서 차이를 보인다. MajesTEC-3 연구에는 1차 치료에서 CD38 항체를 사용하지 않은 환자가 주로 포함됐다.

미국 식품의약국(FDA)은 몇 달 전 재발·불응성 다발골수종 치료제로 텍베일리와 다잘렉스 병용요법을 승인했다. 해당 허가는 FDA의 국가 우선순위 바우처 시범 프로그램을 통해 이뤄졌다.

텍베일리·탈베이 병용요법의 이번 결과는 텍베일리 단독요법을 평가한 3상 ‘MajesTEC-9’ 결과와도 수치상 차이를 보였다.

MajesTEC-9에서는 이전에 1∼3개 치료를 받았고 CD38 표적 치료제에 노출된 환자를 대상으로 텍베일리 단독요법이 표준 병용치료보다 질병 진행 또는 사망 위험을 71%, 사망 위험을 40% 줄인 것으로 보고됐다.

텍베일리와 탈베이를 함께 사용한 MonumenTAL-6에서는 첫 번째 중간분석 단계에서 각각 89%와 62%의 위험 감소가 나타났다. 서로 다른 표적을 겨냥하는 이중특이항체 병용 전략이 단독 표적 치료보다 질환 통제 범위를 넓힐 가능성을 보여준 결과다.

이번 데이터는 J&J와 레전드바이오텍의 BCMA 표적 CAR-T 치료제 ‘카빅티(Carvykti)’와의 경쟁 구도에도 영향을 미칠 수 있다.

카빅티는 3상 ‘CARTITUDE-4’ 연구에서 2차 이상 치료 단계의 다발골수종 환자를 대상으로 기존 표준치료 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 초기 분석에서 59% 감소시켰다. 이후 추가 분석에서는 감소 폭이 71%로 확대됐으며, 사망 위험은 45% 줄었다.

다잘렉스 치료 경험이 있는 CARTITUDE-4 하위군에서는 카빅티의 질병 진행 또는 사망 위험 감소 폭이 1차 분석에서 77%, 장기 추적관찰에서 76%로 나타났다. 장기 추적 시점의 사망 위험 감소 폭은 39%였다.

단순 수치만 놓고 보면 텍베일리·탈베이 병용요법이 일부 카빅티 연구 결과보다 큰 위험 감소 폭을 보였다. 그러나 두 임상시험은 환자 선정 기준과 대조군, 선행 치료 조건 등이 달라 직접적인 효능 비교는 어렵다.

CARTITUDE-4는 환자가 레날리도마이드에 불응해야 연구에 참여할 수 있도록 했다. 반면 MonumenTAL-6는 레날리도마이드 사용 경험만을 요구했다.

CARTITUDE-4에는 다잘렉스 미사용 환자와 사용 경험이 있는 환자가 모두 포함됐고, 이에 따라 대조군 치료요법도 환자에 따라 달랐다. MonumenTAL-6의 전체생존기간 결과를 해석하려면 질환 진행 이후 환자들이 어떤 후속 치료를 받았는지도 확인해야 한다.

J&J 역시 텍베일리·탈베이 병용요법이 카빅티를 대체하거나 다발골수종 2차 치료 시장의 중심을 차지할 가능성은 제한적으로 보고 있다.

유스리 엘사예드 J&J 항암제 글로벌 치료영역 총괄은 “현재 다발골수종 환자들은 재발 단계에서 사용할 수 있는 치료요법들이 생존 이점을 확보했다는 점에서 좋은 상황에 놓여 있다”고 말했다.

엘사예드 총괄은 두 이중특이항체를 결합한 텍베일리·탈베이 요법이 진행 위험이 높고 대형 학술의료기관에서 치료받는 일부 환자에게 주로 사용될 가능성이 있다고 설명했다.

치료 순서도 실제 처방을 결정할 변수다. GPRC5D 표적 치료제인 탈베이는 BCMA 표적 치료 이후 질환이 진행된 환자에게 사용할 수 있는 후속 치료 선택지로 활용돼 왔다.

BCMA와 GPRC5D 기전을 앞선 치료 단계에서 동시에 사용할 경우, 질환이 재발했을 때 활용할 수 있는 주요 구제 치료 선택지가 줄어들 수 있다.

CARTITUDE-4 결과에 따르면 카빅티 치료 이후에도 선행 치료를 받은 고위험 환자의 약 절반과 표준위험 환자의 30%는 3년 이내 질환 진행을 경험할 것으로 예상됐다. 이에 따라 BCMA 치료 이후 활용할 수 있는 GPRC5D 표적 치료제를 남겨두는 순차치료 전략이 중요할 수 있다는 설명이다.

엘사예드 총괄은 탈베이와 같은 GPRC5D 치료제가 단독 또는 병용 형태로 주로 후반 치료 단계에서 사용될 것으로 봤다. 이를 치료 순서를 구성하는 가장 용이한 방식으로 평가했다.

그는 앞선 치료 단계에서는 BCMA 표적 치료가 주로 사용될 것으로 전망했다. 다잘렉스·텍베일리 병용요법이나 카빅티가 우선 고려되고, 특정한 이유가 있는 극소수 환자에게 텍베일리·탈베이 병용요법이 사용될 것이라는 설명이다.

안전성에서는 두 이중특이항체를 병용했음에도 각 약물을 단독으로 사용했을 때의 과거 결과보다 일부 이상반응이 적게 나타났다.

텍베일리·탈베이 병용군에서는 과거 텍베일리 단독요법에서 관찰된 수준보다 감염이 적었다. 탈베이 단독요법과 비교해서도 GPRC5D 표적과 관련된 이상반응이 적게 나타났다.

엘사예드 총괄은 의료진이 수년에 걸쳐 관련 이상반응을 관리한 경험을 축적한 점을 원인 중 하나로 제시했다. 두 약물을 병용할 때 각 성분의 투여 강도가 단독요법보다 낮았던 점도 영향을 미쳤을 것으로 분석했다.

MonumenTAL-6 연구에서는 탈베이와 ‘포말리스트(Pomalyst, 성분명 포말리도마이드)’ 병용요법을 평가하는 세 번째 시험군도 운영됐다.

탈베이·포말리스트 병용군은 대조군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 73% 줄이며 통계적 유의성을 확보했다. 사망 위험은 수치상 45% 감소하는 경향을 보였지만, 이번 중간분석에서는 통계적 유의성에 도달하지 못했다.

J&J는 환자 수와 추적관찰 기간이 늘어나면 올해 말이나 내년 초 전체생존기간 분석도 통계적 유의성을 확보할 수 있을 것으로 보고 있다.

텍베일리·탈베이 병용요법은 첫 번째 중간분석에서 무진행생존기간과 전체생존기간 모두 통계적으로 유의한 개선을 확인했다. 하지만 서로 다른 임상시험 결과를 직접 비교하기 어렵고, 두 주요 표적을 동시에 사용할 경우 후속 치료 선택지가 줄어들 수 있다는 점에서 임상 현장의 활용 범위는 유효성 수치만으로 결정되기 어렵다.

향후에는 장기 추적 결과와 질환 진행 이후 시행된 치료, 전체 안전성 자료가 병용요법의 위치를 판단하는 근거가 될 전망이다. 이와 함께 기성품 형태의 이중특이항체 병용요법과 환자 맞춤형 CAR-T 치료제를 어떤 환자와 치료 단계에 배치할지를 둘러싼 다발골수종 치료 순서 논의도 이어질 것으로 보인다.