암젠이 미국 시장에서 퇴출 위기에 놓인 ANCA 연관 혈관염 치료제 ‘타브너스(Tavneos)’의 허가를 방어하기 위해 임상시험 제3자 재평가와 실제임상근거, 시판 후 안전성 분석 등을 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다. 핵심 임상시험의 데이터 처리와 간독성 위험을 둘러싼 논란이 이어지는 가운데, 암젠은 FDA의 허가 철회 방침에 반대하며 공식 청문 절차를 통해 제품의 유익성·위해성 프로파일을 다시 판단받겠다는 입장이다.

암젠은 23일(현지시간) 타브너스의 미국 허가를 유지하기 위한 청문회 개최를 뒷받침하고자 관련 데이터와 분석 자료를 FDA에 제출했다고 밝혔다. 제출 패키지에는 논란이 된 중추적 임상시험에 대한 외부기관의 재평가 결과와 실제임상근거, 환자 및 의료전문가의 진술 등이 포함됐다.

타브너스는 보체 경로를 표적으로 하는 희귀질환 치료제로, 중증 활동성 다발혈관염육아종증(GPA)과 현미경적 다발혈관염(MPA)에 사용된다. GPA와 MPA는 ANCA 연관 혈관염의 대표적인 두 가지 유형이다.

암젠은 37억 달러 규모의 키모센트릭스(ChemoCentryx) 인수를 통해 타브너스를 확보했다. 그러나 미국과 유럽 규제당국이 허가 근거가 된 임상시험의 데이터 처리와 제품의 안전성에 잇달아 문제를 제기하면서 타브너스의 허가 지위는 불확실한 상황에 놓였다.

FDA는 올해 초 암젠에 타브너스를 미국 시장에서 자발적으로 철수하도록 요청했다. 암젠은 이를 받아들이지 않았으며, 이후 FDA가 허가 철회 절차를 강화하자 청문회 개최를 요청하는 절차에 착수했다.

유럽에서도 허가 철회 가능성이 제기됐다. 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 6월 말 타브너스의 유럽연합 판매허가를 취소하도록 권고했다.

암젠은 이번 자료 제출을 발표하면서 FDA의 허가 철회 방침에 동의하지 않는다는 입장을 재확인했다.

회사는 “암젠은 타브너스를 미국 시장에서 철회하겠다는 FDA의 제안에 강하게 반대한다”며 새로 제출한 근거를 고려할 때 제품의 유익성·위해성 프로파일을 계속 신뢰한다고 밝혔다.

또 ANCA 연관 혈관염의 중증도를 고려하면 타브너스가 적절한 환자에게 중요한 치료 선택지로 남아 있다고 강조했다.

타브너스 허가 논란의 중심에는 키모센트릭스가 수행한 3상 ‘ADVOCATE’ 임상시험이 있다. 이 연구는 타브너스가 미국과 유럽연합 등에서 ANCA 연관 혈관염 치료제로 허가받는 데 핵심 근거로 사용됐다.

FDA는 해당 임상시험 결과가 허가에 유리한 방향으로 ‘조작됐다’는 취지의 문제를 제기했다. 이에 암젠은 올해 초 듀크임상연구소(Duke Clinical Research Institute·DCRI)에 ADVOCATE 연구 데이터의 독립적인 재검토를 의뢰했다.

논란은 지난달 말 ‘뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)’이 2021년 발표된 ADVOCATE 3상 결과를 철회하면서 더욱 커졌다.

NEJM은 논문 철회 공지를 통해 FDA 조사 결과 환자 9명의 일차평가변수 판정이 데이터베이스 잠금과 임상시험 눈가림 해제 이후 다시 이뤄진 것으로 확인됐다고 밝혔다. 저널은 이러한 처리가 적절한 연구 수행 방식과 일치하지 않는다고 설명했다.

암젠이 이번에 FDA에 제출한 자료에서는 DCRI의 재분석 결과가 허가 방어의 핵심 근거로 제시됐다.

암젠에 따르면 DCRI 재평가 결과, 타브너스는 26주차 관해 유도와 52주차 지속 관해에서 프레드니손 감량 투여군 대비 비열등성을 확인했다.

다만 기존 ADVOCATE 분석에서 제시됐던 52주차 지속 관해의 우월성은 재분석에서 입증되지 않았다. 원래 분석에서는 타브너스 투여군이 프레드니손 감량군보다 52주차 지속 관해에서 우월한 것으로 평가됐다.

암젠은 우월성이 재현되지는 않았지만 전체 결과는 기존 ADVOCATE 연구와 유사하게 유지됐다고 설명했다. 지속 관해에 대한 치료 효과 역시 방향성 측면에서는 타브너스에 유리하게 나타났다는 주장이다.

이번 제출 자료에는 임상시험 재평가 외에도 비교효과 연구와 메타분석 형태의 실제임상근거가 포함됐다. 간 관련 이상반응을 중심으로 한 시판 후 안전성 평가 결과도 함께 제출됐다.

간독성은 FDA가 타브너스의 안전성을 문제 삼은 핵심 사안이다. 암젠은 자사의 글로벌 안전성 데이터베이스를 분석한 결과, 중대한 간 이상반응이 환자 1000인년당 약 31건의 비율로 보고됐다고 밝혔다.

회사는 보고된 간 이상반응의 대부분이 회복 가능한 검사실 수치 이상이었다고 설명했다.

그러나 암젠은 중대한 간 손상과 소실성 담관 증후군(VBDS) 사례도 확인됐다고 인정했다. 일부 사례는 사망으로 이어졌으며, 주로 65세를 넘은 일본인 환자에게서 발생했다.

간독성 우려는 타브너스 개발 과정에서도 확인됐다. 이에 따라 2021년 미국 승인 당시부터 처방정보에 간 기능 모니터링 권고가 포함됐다.

미국 제품 라벨에는 올해 5월 말 강화된 간독성 경고와 모니터링 권고가 공식 반영됐다. 암젠은 이 같은 안전성 정보와 관리 방안도 FDA에 대한 허가 방어 근거로 제시했다.

FDA는 지난 3월 타브너스의 중추적 임상시험에 대한 우려와 함께 시판 후 간 손상 사례를 공개했다.

FDA 이상사례보고시스템을 분석한 결과, 타브너스와 합리적인 인과관계 근거가 있다고 판단된 약물 유발 간 손상 사례는 76건이었다. 이 가운데 거의 모든 사례가 중대한 결과로 이어졌으며, 54건은 입원을 동반했다. 사망 사례는 8건이었다.

따라서 FDA가 타브너스의 허가 유지 여부를 판단하는 과정에서는 ADVOCATE 임상시험 데이터의 신뢰성과 함께 간독성 위험을 현재의 모니터링 체계로 적절히 관리할 수 있는지가 주요 쟁점이 될 것으로 보인다.

암젠은 임상 및 안전성 데이터뿐 아니라 ANCA 연관 혈관염 환자에게 타브너스가 제공하는 치료 선택지의 가치도 강조하고 있다. 일부 환자 의견은 미국 연방관보에도 공개됐다.

암젠은 중증 활동성 GPA와 MPA 환자들이 치료 과정에서 쉽지 않은 선택에 직면하며, 허가된 다른 치료 대안도 많지 않다고 주장했다.

타브너스가 시장에서 철수할 경우 환자들이 장기간 스테로이드 치료를 포함한 기존 치료로 돌아가야 할 수 있다는 점도 제시했다. 장기간의 스테로이드 사용 역시 환자에게 상당한 치료 부담을 초래할 수 있다는 설명이다.

이번 자료 제출로 타브너스의 미국 허가가 유지되는 것은 아니다. 암젠이 제출한 자료는 회사가 요청한 청문회 개최와 향후 허가 철회 절차에서 타브너스의 유익성·위해성 프로파일을 방어하기 위한 근거다.

FDA는 중추적 임상시험에서 확인된 데이터 처리 문제와 시판 후 간독성 사례를 근거로 허가 철회를 추진하고 있다. 반면 암젠은 독립 재분석에서 26주차와 52주차 비열등성이 유지됐고, 실제 진료에서 타브너스를 필요로 하는 환자군이 존재한다는 점을 내세우고 있다.

타브너스의 미국 시장 잔류 여부는 임상시험 원자료의 신뢰성, 재분석 결과의 해석, 중대한 간독성 위험의 관리 가능성, 제한된 치료 대안 속 환자 접근성 등을 둘러싼 FDA와 암젠의 판단이 청문 절차에서 어떻게 검토되는지에 따라 결정될 전망이다.