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[약대·약학] 당뇨환자의 신부전증<하>
초기 투여 용량 4mg, 하루 한두번 나누어 복용
간 독성 위험… ALT·AST 효소활성 측정해야
용량
항당뇨 약물의 투여 용량은 환자에 따라 결정된다.
단일요법 - 아반디아의 초기 투여 용량은 4mg으로 하루 한 번 혹은 두 번에 나누어 복용하면 된다. 12주간 투여한 후 공복시 혈당에 큰 개선이 없을 경우에는 용량을 8mg까지 늘릴 수 있다.
그 동안의 임상시험 결과는 4mg 아반디아를 하루에 두 번 복용할 경우 공복시 혈당과 당화 혈색소 치가 최대로 감소된다고 보고하고 있다.
아반디아는 앞서 설명한 바와 같이 식사와 상관없이 복용할 수 있다.
노인이나 신장질환이 있는 환자에서 아반디아의 용량을 조절할 필요는 없으나 다만 메트포르민과 함께 복용할 경우에는 신장질환 환자에서는 사용해서는 안된다.
한편 아반디아는 간 독성의 위험이 있으므로 아반디아를 복용하기 전에 반듯이 혈중 ALT, AST 효소활성을 측정하여 간질환의 유무를 살펴야 하고, ALT 수치가 정상수치의 2.5배 이상이거나 활동성 간 질환을 앓고 있는 환자의 경우는 아반디아를 사용하여서는 안된다.
18세 이하의 당뇨환자를 대상으로 한 데이터는 현재 없으므로 소아 당뇨환자에서 아반디아의 사용은 안 하는 것이 좋다.
부작용
임상시험에서 약 4,600명의 2형 당뇨환자들이 아반디아를 복용하였으며, 그 중 3,300명은 6개월 이상, 2000명의 환자들은 1년 이상 아반디아를 복용하였다.
임상시험에서 아반디아를 단독으로 투여한 후 보고된 부작용 및 빈도를 정리하면 표와 같다.
2001-11-12 11:37 |
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[약대·약학] Rosiglitazone (avandia)
인슐린민감성 증가시키는 경구용 혈당강하제
2형당뇨치료에 사용, 고혈당·내당능장애 개선
아반디아(로지글리타존 말리에이트)는 인슐린민감성을 증가시키는 경구용 혈당강하제로 2형 당뇨치료에 사용한다. 아반디아는 혈중 인슐린치는 낮추면서 혈당을 조절한다.
당뇨동물모델에서 로지글리타존은 근육과 지방조직에서 인슐린에 대한 민감성을 개선시키며 간 조직에서 당신생을 억제한다. 화학적으로 혹은 기능적으로 로지글리타존은 설포닐요소, 비구아나이드계 혹은 알파-글라이코시데이즈 저해제와는 다르다. 로지글리타존 말리에이트의 분자량은 473.52이며 화학명은 ±)-5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidinedione,(Z)-2-butenedioate이다. 오각형의 필름코팅정으로 시판되고 용량은 2, 4, 8 mg이 있다.
작용기전
로지글리타존은 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)계 항당뇨 약물군에 속하는 약물로 인슐린감응성을 개선시켜 혈당을 조절한다.
로지글리타존은 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-g)라 불리우는 핵에 존재하는 수용체의 강력한 효능제이다.
사람에서 이 수용체는 인슐린 표적 장기인 지방, 근육 그리고 간 조직에서 발견된다. 수용체의 활성화는 포도당의 생성, 수송 그리고 이용을 조절하는데 관여하는 인슐린반응 유전자의 전사를 조절하는 역할을 한다.
또한 PPAR-g responsive 유전자들은 지방산의 대사를 조절하는데도 관여한다.
2형 당뇨환자에서 보이는 고혈당과 내당능 장애는 인슐린저항성의 결과이며 로지글리타존은 이러한 인슐린저항성을 개선시키는 활성이 있다.
로지글리타존은 ob/ob obese mouse, db/db diabetic mouse 그리고 fa/fa fatty Zucker rat(이들은 모두 당뇨병을 자연발생적으로 가지고 있는 실험동물임)에서 혈당을 감소시키고 고인슐린혈증을 개선시킨다.
또한 db/db mouse 와 Zucker fa/fa Diabetic Fatty rat models에서 로지글리타존은 당뇨의 발병도 예방하는 약효를 나타낸다.
실험동물모델에서 로지글리타존의 이러한 항당뇨 활성은 간, 근육, 지방조직에서 인슐린작용에 대한 민감성을 증가시킴으로 나타나는 것으로 알려지고 있다. 지방조직에서 포도당수송에 관여하는 단백질인 Glucose transporter 4(GLUT-4)의 발현도 증가시킨다. 로지글리타존은 당뇨환자에서 저혈당은 일으키지 않는 장점이 있다.
전체적인 흡수율… 식사 전·후 큰 차이 없어
식이·운동요법과 함께 단독으로 사용 가능
약동력 및 대사
흡수 - 로지글리타존의 체내 흡수율은 99%이고 약물투여 후 최대혈중 농도에 도달하는 시간은 1시간이다. 식사 후 바로 약물을 투여할 경우 공복 시 투여와 비교해볼 때 전체적인 흡수율에는 커다란 차이가 없으나 최대 혈중 농도가 약 28% 감소하고 최대 혈중농도에 도달하는 시간도 1.75시간으로 길어진다. 그러나 이러한 차이는 임상적으로 큰 의의는 없기 때문에 로지글리타존은 식사와 상관없이 복용해도 된다.
분포 - 로지글리타존은 혈장 단백질(주로 알부민)과는 99.8% 결합하며 체내 분포용적(volume of distribution )은 약 17.6 liter이다.
대사 및 배설 - 로지글리타존은 간에서 탈메칠반응과 수산화반응(phase 1 반응이라 함)을 받고 이어서 phase 2반응으로 포합반응(sulfate 및 glucuronic conjugation)을 받아 최종적으로 신장을 통해 배설된다. 이들 대사체들은 모두 로지글리타존에 비해 약효가 떨어진다. 시험관내 실험결과에 의하면 로지글리타존의 대사로 Phase 1 반응은 주로 간 조직내 Cytochrome P450 2C8형 효소에 의해 대사된다. 로지글리타존 투여 용량의 64%는 소변으로, 23%는 분으로 배설되며 배설반감기는 103-158 hr이다.
적응증
2형 당뇨환자에서 혈당을 조절할 목적으로 식이 및 운동요법과 함께 단독으로 사용할 수 있다. 한편 식이, 운동, 로지글리타존 단독 혹은 식이, 운동, 메트포르민 단독 사용으로 혈당조절이 안 되는 당뇨환자에서는 로지글리타존을 메트포르민과 함께 사용하는 것이 좋다. 최대량의 메트포르민으로도 혈당이 조절 안될 경우 로지글리타존과 메트포르민을 같이 사용하는 것이 추천된다. 2형 당뇨를 성공적으로 치료하기 위해서는 식이 조절, 칼로리 제한, 체중 감소 그리고 운동요법은 필수적이다. 왜냐하면 이러한 일들은 인슐린감응성을 개선시키기 때문이다. 2형 당뇨를 치료하는 데는 물론 약물치료의 효과를 유지하는 데에도 식이요법이나 운동요법은 꼭 필요한 것이다.
2001-11-12 11:35 |
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[약대·약학] 혈당조절과 당뇨합병증 발병
1형 당뇨환자 대상 임상실험 DCCT
…적극치료의 경우 망막증 76%·심장병 41% 감소
2형 당뇨환자 대상 임상실험 UKPDS
…적극치료 환자군 당화혈색소치 7.0%까지 떨어져
혈당조절과 당뇨합병증 발병과의 관련성을 연구한 대규모 임상시험으로 대표적인 것이 DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)와 UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) 이다.
DCCT는 1형 당뇨환자를 대상으로 실시한 임상시험인 반면 UKPDS는 2형 당뇨환자를 대상으로 한 점이 다르다. 각 임상시험의 목적과 그 결과를 정리하면 다음과 같다.
1. DCCT
당뇨환자의 혈당치를 어느 정도까지 낮추어야 당뇨합병증의 발병을 예방 혹은 지연시킬 수 있는가에 대한 답을 얻기 위하여 1984년부터 1993년까지 캐나다와 미국 내 Joslin Diabetic Center를 포함한 29개 의료기관에서 실시한 대규모 임상시험인 DCCT 결과는 당뇨합병증 예방에 대해 구체적인 임상적 접근 방법을 제시해 주었다.
미국국립보건원 후원으로 실시된 이 임상시험에는 13세부터 39세 사이의 인슐린의존성(1형) 당뇨환자 1,441명(적어도 일년이상 당뇨를 앓은자, 단 15년 이상 앓은 자는 본 시험에서 제외)을 대상으로, 이들을 일반적 치료를 받은 그룹(routine-care group)과 적극적 치료를 받은 그룹(tight-control group)으로 나누어 임상시험을 실시하였다. Routine-care group이라 함은 일반적 치료법인 “conventional therapy” (하루에 1-2번의 인슐린주사, 하루 한번의 혈당 혹은 요당 측정, 식이요법에 대한 교육 그리고 일년에 4번 당뇨전문의 방문)를 받는 그룹을 말하고, tight-control group이라 함은 보더 적극적인 치료법인 “intensive therapy” (하루에 3-4번 인슐린주사 혹은 인슐린펌프 사용, 하루 4번 이상의 혈당측정을 통해 인슐린 투여량의 조절, 식이 및 운동요법에 대한 보다 철저한 교육 및 상담, 매달 전문의 방문)를 받은 그룹을 말한다.
본 임상시험은 다음의 두가지 질문에 대한 답을 얻기 위해 시행되었다.
첫째, 적극적 치료는 망막증, 신경병증, 신장병증과 같은 당뇨합병증의 발병을 예방할 수 있는가? 라는 일차적 예방 (primary prevention)에 대한 질문
둘째, 적극적 치료는 이미 합병증이 발병된 경우 진행을 더디게 해주는 효과를 나타낼 수 있는가? 라는 이차적 차단 (secondary intervention)에 대한 질문이었다.
본 임상시험의 결과는 분명하였다. 망막증의 경우 적극적 치료방법이 일반적인 치료방법에 비해 일차예방에서는 76%, 이차적 차단에서는 54% 발병위험도를 감소시켰으며, 신장병증의 경우는 각각 34%, 43%의 감소를 그리고 신경병증의 경우는 각 실험에서 약 60%씩의 감소를 나타내었다.
그 외에도 적극적 치료는 일반적 치료와 비교시 고콜레스테롤혈증의 발병을 34%, 심장병 혹은 뇌졸중의 위험을 41% 감소시킨다는 결과도 보여주었다. 따라서 1형 당뇨환자들이 매일 혈당을 거의 정상수치에 가깝게 적극적으로 조절한다면 이 같은 당뇨합병증의 발병을 예방 혹은 지연시킬 수 있다는 사실을 본 임상시험 결과 알게 되었다.
물론 적극적 치료방법에 문제가 없는 것은 아니었다. 혈당치를 적극적으로 조절하기 때문에 일반적인 치료방법보다 저혈당과 같은 부작용의 발생빈도가 3배가량 높고 (그러나 저혈당으로 인해 사망하거나 신경손상을 입은 사례는 보고되지 않았음), 환자들이 스트레스를 더 받게 되며, 과다한 인슐린의 사용으로 시험기간동안 체중이 더 느는 경향이 있으며, 그리고 치료비가 더 많이 드는 문제점을 안고 있다. 그러나 혈당을 적정수준으로 조절하지 못하여서 후에 당뇨합병증이 발병하였을 때 지불해야 하는 인적, 경제적 손실은 훨씬 크기 때문에 앞서 언급한 적극적 치료방법의 문제점은 보상되고도 남음이 있다.
DCCT 임상시험의 개요 및 결과를 정리한 논문은 다음에 실려있다.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J med 1993; 329:977.
2. UKPDS
본 임상시험은 앞서 언급한 바와 같이 2형 당뇨환자를 대상으로 적극적인 혈당조절과 혈압조절이 환자들에게 미치는 영향을 살펴본 대규모 임상시험이다. 1977년부터 1991년 사이에 당뇨병이 발병한 25-65세 사이의 환자 3,867명을 대상으로 10년이상 임상시험을 실시하였다.
본 임상시험에 참여한 환자의 상당수는 비만이었고 고혈압을 가지고 있었다. 식이요법만을 행하는 환자군, 당뇨치료약(insulin, chlorpropamide, glyburide 혹은 glipizide)으로 적극적 치료를 받은 환자군, 추가로 ACE inhibitor나 베타차단제와 같은 고혈압약을 추가하였을 때의 효과 등을 비교하였다.
식이요법만으로 혈당을 조절한 전통적 치료를 받은 환자들의 평균 당화혈색소치가 9.1%에서 7.9%로 떨어진 반면 적극적치료를 받은 환자군에서는 7.0%까지 떨어지는 차이를 나타내었고 소혈관 합병증의 경우도 발병률이 낮았다.
한편 적극적 치료를 받은 환자군에서 저혈당으로 인한 사망은 1명이 보고되었다. 약물치료군에서 보다 세분화된 서브그룹간의 결과들은 매우 흥미롭다.
예를 들어 인슐린이나 설포닐요소계 약물로 적극적인 치료를 한 그룹은 다른 약물이나 식이요법 그룹과 비교시 소혈관 합병증의 발병을 더 낮추는 약효를 나타내지는 못하였다. Metformin의 경우는 비만환자에서 소혈관 합병증의 발병에는 별 영향을 나타내지 못한 반면 대혈관 합병증 (뇌졸중, 심근경색증 등)의 발생빈도는 낮추는 약효를 나타내었다.
설포닐요소에 반응을 잘 나타내지 못하는 환자들에게 설포닐요소와 metformin을 병용 투여하였을 경우에는 설포닐요소 단독과 비교시 당뇨-관련 사망률을 증가시키는 결과를 나타내었다.
Chlorpropamide의 경우는 다른 약물에 비해 망막병증의 발병을 조절하는 약효가 낮았다.
혈압의 적극적인 조절 또한 소혈관 질환에 아주 뚜렷한 약효를 나타냄이 밝혀졌다. 따라서 과거에 생각하였던 것보다 더욱 고혈압치료제를 당뇨환자에서 병용투여하는 것이 추천된다.
결론적으로 UKPDS 임상시험은 2형 당뇨환자에서도 적극적인 혈당의 조절은 당뇨환자에게 많은 이점을 가져다 준다고 결론을 내리고 있고 더욱이 당뇨환자에서 혈압의 조절 또한 적극적으로 같이 시도해야 할 치료법임을 입증하고 있다.
UKPDS 임상시험의 개요 및 결과를 정리한 논문은 다음에 실려있다.
1) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes: UKPDS 34, Lancet 1998;352:854
2) Efficacy of atenolol and Captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 BMJ 1998;317:713
2001-10-17 09:55 |
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[약대·약학] 당뇨환자의 신부전증<중>
안지오텐신П 수용체 길항제 irbesartan 투여 결과
혈압강하와 상관없이 2형 당뇨환자 신장병증 차단
미국 질병통제센타의 자료에 의하면 1990년대 당뇨환자는 30% 이상 증가하였고 그 이유는 비만과 노인인구의 급증으로 설명될 수 있다.
한편 안지오텐신 II 수용체 길항제와 유사한 기전의 고혈압 치료제로 안지오텐신 변환효소 저해제 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACE inihbitor)의 경우도 이와 유사한 약효를 나타낼 수 있을 것으로 기대하지만 대부분의 안지오텐신 변환효소 저해제들을 시판하고 있는 제약회사들은 이들 약물의 특허가 종료된 까닭으로 이와 같은 분야에 더 이상 흥미를 가지고 있지 않다.
따라서 안지오텐신 변환효소 저해제가 당뇨환자의 신부전증 발병의 지연이나 예방에 약효가 있으리라는 기대는 충분히 설득력이 있으나 현재로서는 이에 대한 임상시험 결과가 충분치 않아 확실한 약효를 말하기에는 문제가 있다.
2001년 9월 20일에 The New England Journal of Medicine에 실린 논문 중 첫번째는 2형 당뇨로 인해 신장병증을 앓고 있는 당뇨환자에서 Irbesartan의 신보호활성을 살펴본 논문으로 그 개요 및 결과를 소개하면 다음과 같다.
실험의 개요
2형 당뇨환자에서 안지오텐신 II 수용체 길항제인 irbesartan이나 칼슘채널 길항제인 amlodipine이 혈압강하 약효와는 상관없이 신장병증의 진행을 지연시킬 수 있는지를 살펴볼 목적으로 임상시험을 실시함.
방법
1,715명의 신장병증을 동반하고 있는 2형 당뇨환자를 세 그룹으로 나눈 후 각 그룹에 irbesartan (매일 300mg), amlodipine (매일 10 mg), 가짜약을 투여하였다.
모든 그룹에서 목표 혈압은 135/85로 설정하였으며 혈중 크레아티닌 농도가 정상범위의 두배가 되는데 걸리는 시간, 말기신장질환으로 진행되는데 걸리는 시간, 어떤 이유로든 사망하는데 걸리는 시간 등을 그룹간 비교하였다.
결과
임상시험은 평균 2.6년이 걸렸다. Irbesartan은 amlodipine이나 가짜약 투여그룹과 비교시 혈압하강 정도와 상관없이 크레아틴 농도나 말기신장질환으로의 진행에 있어 유의적인 신보호능을 보여주었다 (20-33%의 차이를 보임).
이 결과로부터 안지오텐신 II 수용체 길항제인 irbesartan은 혈압하강작용과는 무관하게 2형 당뇨환자에서 신장병증의 진행을 차단하는 활성을 보여주었다.
2001-10-17 09:51 |
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[약대·약학] 당뇨환자의 신부전증<상>
당뇨병… 신부전증 발병원인의 40% 차지
고혈압치료제 당뇨환자의 신부전증 지연
현재 고혈압을 치료하기 위해 널리 사용되고 있는 약물들이 당뇨환자에서 신부전증의 발병을 지연시키거나 혹은 예방할 수 있다는 보고가 최근 발표되었다. 이러한 발견은 매년 수많은 신장 투석이나 신장 이식수술을 피할 수 있다는 점에서 매우 중요한 진보이다.
안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonist)가 완전한 신부전증으로의 진행을 차단하는 약효를 나타내었다.
신장손상이 크지 않은 환자의 경우는 이러한 약효가 더욱 두드러져 말기 신장질환으로의 진행을 이들 약물이 차단시켜 줄 수 있을 것으로 기대한다.
보스톤 여성병원의 브레너박사에 의하면 3년동안의 연구결과 신장질환을 앓고 있는 모든 당뇨환자들이 이 고혈압 약을 복용한다면 미국내에서만 38,000건의 신부전증을 예방할 수 있을 것이라고 말하였다.
이로 인한 의료비 절감은 10조 달러에 이르는 것으로 계산되었다. 미국내에서 신부전증은 매년 2%씩 증가하는 것을 감안한다면 이러한 치료를 새로 발견되는 당뇨환자에게 적용할 경우 그 결과는 매우 고무적인 것이다.
3,818명의 환자를 대상으로 실시한 임상연구에서 사용한 약물은 브리스톨마이어사의 Avapro(성분명은 Irbesartan)와 머크사의 Cozzar(성분명은 losartan)로서 이들 제약회사에 의해 지원된 임상시험의 결과는 최근 New England Journal of Medicine 잡지에 실렸다 (2001년 9월 20일자, 뒤에 논문의 개요에 대해 자세히 설명함). 연구자들은 위의 두 약물 외에도 다른 안지오텐신 II 수용체 길항제들(Atacand, Diovan, Micardis, Teveten )도 유사한 약효가 있을 것으로 기대하고 있다.
미국당뇨병학회 연구위원인 스콧 캠벨은 “말기신장 질환의 발현을 지연시킬 수 있는 어떠한 방법도 유용할 것이다. 이러한 조치는 환자의 삶의 질을 높이고 병원 입원율을 줄일 것이며 따라서 의료비도 절감하는 효과를 거둘 것 이다”라고 말하였다.
미국의 경우 현재 30만명이 신부전증으로 인해 신장투석을 받고 있으며 8만명 이상이 신장이식수술을 받았다. 당뇨병은 이러한 신부전증 발병원인의 40%를 차지하는 무서운 질환이다.
당뇨환자가 신장질환을 앓고 있는지는 단백뇨의 유무로 판정하며 미국내의 당뇨환자 1600만명 중 거의 절반이 신장질환을 동반한다고 볼 수 있다. 본 임상시험에 참여한 연구자들은 신장손상의 증후를 보이는 모든 당뇨환자들은 안지오텐신 II 수용체 길항제를 복용하도록 권장하고 있다.
뉴욕시 소재 베스이스라엘 의료센터의 제랄드 번스타인 박사는 “다음의 질문은 신장질환의 유무와 상관없이 모든 당뇨 환자들이 이 약물을 복용하는 것이 좋은가? 하는 물음이다.
만일 이러한 임상시험의 결과가 더욱 고무적이라면 이들 약물의 부작용은 매우 적으므로 이들 약물을 사용 안 할 이유가 없다”고 말하였다.
2001-10-17 09:48 |
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[약대·약학] 인슐린 제제의 개발 현황
주사 사용의 불편함으로 혈당조절 실패 98% 달해
에어로졸 스프레이·흡입형 등 인슐린 제형연구 활발
1형 당뇨(인슐린의존성)의 경우 평생 인슐린주사를 맞아야 하는 불편함이 있다. 많게는 당뇨환자의 25%까지 주사바늘에 대한 두려움이 있고 주사를 놓는 자체를 아주 싫어하는 경향이 있다. 특히 우리 나라 당뇨환자의 경우 인슐린주사를 맞는 것 자체를 거부하여 혈당조절에 실패하는 사례가 외국에 비해 훨씬 많은 것으로 알려지고 있다.
따라서 인슐린을 투여하는 방법이 보다 편리하고 주사와는 다른 형태의 제형에 대한 개발 욕구가 전세계적으로 이에 관한 연구를 촉진시키고 있는 실정이다.
주사가 아닌 다른 편리한 형태의 인슐린이 개발된다면 당뇨환자들이 인슐린 사용에 보다 적극적일 것이고 결과 혈당조절에 실패하여 일어날 수 있는 당뇨합병증의 발병률도 줄어들 것으로 기대된다.
통계에 의하면 오늘날 당뇨환자의 98%가 혈당조절에 실패하고 있다는 사실은 시사하는 바가 많다.
최근 인슐린 제형에 대한 연구가 활발히 진행되면서 인슐린 에어로졸 스프레이(aerosol spray) 형태, 흡입형 인슐린(inhaler) 형태 그리고 먹을 수 있는 인슐린(Insulin pill) 등으로 개발이 진행되고 있다.
인슐린 에어로졸 스프레이 형은 현재 1,2상 임상시험을 완료한 형태로 인슐린흡입제와 함께 가장 빨리 시장에 소개될 수 있는 형태의 제형이다.
캐나다 토론토에 위치한 Generex Biotechnology사에 의해 개발되고 있는 “Oralin”이라는 제품이 그것이다.
3년 전에 설립된 회사인 Generex는 일반인들에게 거의 알려지지 않은 회사였지만 최근 매우 빠르게 성장하고 있고 작년 9월에는 Oralin 개발에 Lilly 제약회사(1921년 캐나다인에 의해 인슐린이 발견된 이래 이 분야에서 시장을 주도하는 회사임)와 함께 제휴함으로 제품개발에 날개를 달게 되었다.
즉 Lilly사는 Generex에 인슐린을 제공하고 Generex는 insulin crystal을 spray 형태로 개발한 것이다. Oralin을 RapidMist device라고 하는 기구(그림)를 통해 구강에 스프레이하면 구강점막을 통해 약물이 빠르게 흡수되는데, 투여 후 10분에 혈액에 나타나고 투여 후 30분에 혈 중 최대농도를 나타내는 것으로 알려지고 있다.
당뇨환자 측면에서 Oralin 사용 시 얻을 수 있는 이점은 다음과 같다. 대부분의 당뇨환자들은 많게는 하루에 5~6번 주사기를 통해 인슐린 주사를 맞아야 하는 불편을 감수하여야 한다.
이러한 이유로 인슐린 주사를 기피하게 되면 결국 혈당조절에 실패하게 되고 이는 무서운 당뇨합병증의 발병으로 이어지게 된다. 인슐린주사로 인한 통증이나 외상의 감소는 그 자체만으로도 우리가 해결해야되는 목표인 것이다.
Oralin은 그러한 목표를 달성하기 위한 첫 발일 수 있다. 이 같은 needle-free 기술은 다음의 네 가지를 의미한다.
첫째, 통증의 감소(less pain)
둘째, 불안감의 해소(less anxiety)
셋째, 삶의 질 개선(improved quality of life)
넷째, 약물응락도의 개선(improved compliance)
인슐린주사는 통증을 동반한다. 따라서 환자가 복약 지시대로 인슐린주사를 맞기가 쉽지 않다는 것을 의미한다.
주사대신 통증이 없는 인슐린제제의 투여는 환자로 하여금 복약 지시대로 인슐린을 복용하기가 보다 용이해 진다는 것을 의미하고 이는 단기 그리고 장기적으로 환자의 삶의 질을 높일 수 있는 계기가 된다.
그림에서 본 바와 같은 RapidMist device를 사용할 경우 환자 자신이 쉽게 그리고 정확한 용량의 인슐린을 투여할 수 있다는 장점이 있고 또한 구강내로 스프레이한 후 빨리 약물이 흡수되기 때문에 식사 바로 전에 투여할 수 있다는 장점이 있다.
1995년이래 Generex사는 구강점막을 통해 인슐린제제를 투여하는 실험을 동물과 사람(건강한 지원자 및 1형, 2형 당뇨환자)에서 실시하여 왔다.
250명 이상의 환자들을 대상으로 실시한 임상시험 결과 RapidMist device를 이용하여 oralin을 투여하였을 때 혈중 농도의 변동양상이 인슐린주사의 경우와 차이를 볼 수 없었다고 Generex사는 보고하고 있다.
화이자 제약회사가 Inhale Therapeutic System과 합자로 개발한 흡입형 인슐린에 “Exubera”가 있다. 이 약물 역시 최근 임상시험을 마치고 미국식약청의 신약허가를 기다리고 있는 유망한 약물이다.
Exubera와 경쟁상태에 있는 약물로 Novo Nordisk 제약회사가 Aradigm사와 제휴하여 개발하고 있는 “AERx™ insulin Diabetes Management System, AERx™ iDMS)”이 있다. 이 두 약물은 앞의 oralin과는 달리 인슐린분자를 특수 노즐이 달린 기구를 사용하여 fine particle aerosol로 폐 깊숙이 도달하게 하여 흡수케 하는 제형이다.
두 제형 모두 장기간 사용하였을 때 폐에 대한 안전성 문제가 가장 큰 것으로 지적되고 있다.
흡입형제제 Exubera… 주사보다 혈당조절 성공률 높아
Insulin Pill… Dr. Peppas 최근 발표, 10년내 시판 기대
2001년 6월 25일 미국 필라델피아에서 열렸던 제 61차 미국당뇨병학회 학술대회에서 발표한 Exubera에 대한 3상 임상시험 결과보고를 요약하면 다음과 같다:
Inhale Therapeutic Systems사는 Pfizer, Aventis 제약회사와 공동으로 흡입형 인슐린제제인 Exubera에 대한 3차 임상시험을 실시하였다.
본 임상시험 책임자인 Hollander 박사(미국 달라스 소재 Baylor 의과대학 교수)는 2형 당뇨환자를 치료한 결과 인슐린주사보다 Exubera를 투여 받은 환자들이 혈당조절에 더 성공적이었다고 보고하였다.
299명의 2형 당뇨환자를 두 그룹으로 나눈 후 한 그룹에는 식전 Exubera와 자기 전 Ultralente(장시간형 인슐린제제)를 투여하고 또 다른 그룹에는 인슐린주사를 투여하였다. 두 그룹 모두에서 장기간의 혈당지표인 당화혈색소(HbA1c) 수치가 비슷하게 떨어졌지만 미국당뇨병학회가 정한 기준(7%이내 당화혈색소)에 도달한 사람은 Exubera 투여그룹에서는 46.9%이었던 반면 인슐린주사를 투여 받은 그룹에서는 31.7%만이 당화혈색소치가 7% 이내를 나타내었다.
두 그룹사이에 부작용의 범위와 빈도에 있어서는 커다란 차이가 없었다. 폐기능 검사에서 두 그룹사이에 유의한 차이는 발견할 수 없었다 (Aventis가 보고한 결과에 의하면 임상시험에 참가한 Exubera를 복용한 환자 1,000명중 1명만이 폐섬유증(pulmonary fibrosis)의 부작용을 나타내었는데 이 비율은 일반인에서 일어나는 빈도와 다르지 않음). 가장 빈번한 호흡기 부작용은 기침으로 심한 정도는 아니었다.
흡입형 인슐린을 투여 받은 환자들은 혈액 중 인슐린 항체가 증가하였으나 임상적인 큰 의미는 없었다. 본 실험의 결과 흡입형 인슐린은 2형 당뇨환자의 치료에 있어 효과적이고 큰 부작용은 나타내지 않았다. 흡입형 인슐린제제의 출현은 2형 당뇨환자에게 보다 빨리 인슐린을 투여할 수 있고 그 결과 혈당조절을 잘 할 수 있다는 장점이 있다.
AERx™ iDMS 제형에 대한 최근 연구결과가 수록된 논문초록을 소개하면 다음과 같다:
1. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pulmonary Insulin Delivered via the AERx Insulin Diabetes Management System in Type 1 Diabetics; Kipnes, M., et. al.; Presented at the 36th EASD Annual Meeting, Jerusalem, Israel, September 2000
2. Pharmocokinetics and Pharmacodynamics of Inhaled Versus Subcutaneous Insulin in Subjects with Type 1 Diabetes - A Glucose Clamp Study; Brunner, G., et al.; Presented at the American Diabetes Association's 60th Annual Scientific Sessions, San Antonio, TX, June 2000
미국 퍼듀대학의 생물공학과 교수인 Peppas 박사는 자신의 대학원 학생인 Foss군과 함께 먹는 인슐린을 개발하였다고 최근 미국 화학회 학술대회에서 발표하였다.
이들은 인슐린분자를 아크릴로 만든 특수한 젤 형태로 만들어 당뇨 흰쥐와 개에게 투여해 본 결과 과거에는 1%의 인슐린만이 혈액 중에 나타난 반면 이번에 만든 인슐린은 16%가 혈액 중에 나타나 혈당을 조절하는데 우수한 약효를 나타내었다고 보고하였다. 현재 이 약물을 같이 개발할 수 있는 제약회사 파트너를 찾고 있는 중이며 Pappas 교수 말에 의하면 향후 10년 이내에 먹는 인슐린이 시판될 수 있을 것으로 기대가 모아지고 있다.
2001-09-26 10:22 |
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[약대·약학] 당뇨병 환자의 혈전증 예방
심장마비·뇌졸중 등 혈전증 발병률 3~5배 높아
x-증후 인자 살피고 아스피린으로 공격적 치료
1형 당뇨환자도 동맥경화 등 발볍위험 높아
최선의 방어는 체중감량과 운동 병행하는 것
당뇨병환자는 심장마비와 뇌졸중에 걸릴 위험이 높다
당뇨병을 앓고 있는 모든 사람은 혈전증을 예방하기 위해 매일 아스피린을 복용하는 것이 좋다.
심혈관계 질환과 당뇨병의 최고 권위자인 진스버그 박사(콜럼비아 의과대학의 교수이자 어빙 임상연구센터의 책임자)의 말에 의하면 당뇨환자의 경우 건강한 사람에 비해 심혈관계 질환의 발병률이나 이로 인한 사망률이 3~5배 높다고 한다.
2형 당뇨 환자들은 공통적으로 인슐린저항성 증후(X-증후라고도 함)라고 알려진 일련의 질환들을 가지고 있다.
이들은 혈액 중 고밀도 지질단백(HDL, 좋은 콜레스테롤이라고도 부름)의 저하, 중성지방(체내 지방층에서 발견되는 지방으로 한 개의 글리세롤과 세 개의 지방산으로 구성)의 상승, 고혈압, 그리고 혈액응고의 불규칙한 상태 등이다.
2형 당뇨는 일반적으로 성인에서 발병되므로 성인-발현 당뇨(adult-onset diabetes)라고도 부른다. 2형 당뇨 환자들은 두 가지 문제를 안고 있다. 혈액중의 포도당을 세포 속으로 운반하는 호르몬인 인슐린에 적절하게 반응을 못한다(이를 인슐린 저항성이 있다고 말함). 그리고 이러한 인슐린저항성을 극복하기에 충분한 인슐린을 생성하지 못한다.
장기간에 걸친 고혈당은 눈, 신장, 신경계에 손상을 입힐 수 있고 심혈관계 질환의 발병 위험을 증가시킬 수 있다.
그러나, 당뇨의 특징인 고혈당은 인슐린저항성 증후를 구성하고 있는 일련의 비정상적 현상중의 하나일 뿐이다.
우리는 당뇨의 합병증으로 눈, 신장, 신경계 질환을 그 동안 생각하곤 하였는데 이제는 생명을 잃게 할 수 있는 심장마비와 뇌졸중을 신중히 고려해야만 한다.
진스버그 박사가 미국의학협회 매스컴 브리핑에서 당뇨치료와 관리에 대한 진보현황을 보고하는 자리에서 우리는 당뇨병을 보다 넓은 범위의 대사이상 질환으로 보아야 한다.
대사이상 질환은 동맥경화증(동맥의 내벽을 두껍게 하는 지방반으로 인해 동맥 내경이 좁아져 발생되는 질환임)의 발병 위험을 증가시킨다. 더욱이, 동맥경화증을 가지고 있을 때 인슐린저항성 증후와 관련된 문제들은 심장마비나 뇌졸중 혹은 다리 혈관이 완전히 막히는 혈전증 등을 일으키기 쉽다고 진스버그 박사는 경고하였다. 당뇨 환자들은 분해가 잘 안 되는 혈전을 형성하는 경향이 있다. 따라서, 혈전증을 예방하는 차원에서 매일 아스피린을 복용하도록 진스버그 박사는 권장하고 있다.
제1형 당뇨환자들도 심혈관계 질환의 발병 위험이 있다.
소아성 당뇨(juvenile diabetes)라고 부르는 1형 당뇨에 대한 최근의 개선된 치료들은 심장마비와 뇌졸중과 같은 당뇨합병증에 대한 새로운 위협을 불러 일으키고 있다. 케톤산증과 감염증은 과거와는 달리 더 이상 생명을 위협할 정도가 아니기 때문에1형 당뇨 환자들은 과거보다 더 오래 산다. 그러나, 신부전증으로 죽는 것과 거의 같은 빈도로 1형 당뇨 환자들은 심장마비로 죽는다. 1형 당뇨 환자들은 지속적인 고혈당과 다른 요인들에 의해 야기된 혈관손상 때문에 동맥경화증의 발병 위험이 매우 높다. 더욱이, 1형 당뇨를 오래 앓은 환자들은 신장질환을 일으킬 수 있고 이로 인해 동맥경화증의 발병 위험이 높다.
젊은 당뇨환자들 역시 심혈관계 질환의 발병 위험이 있다.
전세계적으로 유행하는 대표적인 질환이 심장질환과 뇌졸중을 동반한 2형 당뇨이다라고 진스버그 박사는 설명한다. 비만과 운동부족이라는 위험인자의 증가 때문에 과거보다 젊은 나이에 2형 당뇨에 걸린다. 40세를 전후하여 2형 당뇨가 발병되고 55세 혹은 60세에 심장발작을 일으키는 것으로 그 동안 생각되어져 왔으나 15세에 2형 당뇨에 걸린 사람이 30세에 첫 심장마비를 일으킬 수 있는 가능성이 증가하고 있다. 이 부분이 우리가 매우 우려하는 것이다.
예방, 진단 그리고 치료
인슐린저항성 증후에 대한 최선의 방어는 모든 사람들이 체중을 줄이고 운동을 하는 것이다 라고 진스버그 박사는 처방한다. 다음의 인종이 특별히 위험 군에 속한다: 아프리카계, 라틴계, 미국원주민, 아시안계, 태평양 섬 족속. 당뇨병에 걸릴 수 있는 다른 위험인자 들로는 당뇨의 가족력이 있거나, 비만 그리고 운동을 거의 안 하는 경우이다. 또한 체중이 4 kg 혹은 그 이상의 태아를 나은 임산부의 경우도 위험 군에 속한다.
유전적인 위험이 높은 사람의 경우 혈중 지질에 이상이 있는지, 고혈압 그리고 혈전증에 걸릴 소인이 있는지를 살펴볼 필요가 있다. 위험인자가 있는 사람들은 혈당 조절만으로는 충분하지 않고 반드시 식이조절과 운동을 병행하도록 진스버그 박사는 충고하고 있다.
2형 당뇨환자를 치료하기 위해 우리가 약을 사용할 때 이 약물이 우리가 기대하는 만큼 모든 증후를 개선시키는 강력한 치료제가 아니라는 사실을 이해하는 것이 중요하다고 진스버그 박사는 조언한다. 고혈당을 제외한 인슐린저항성 증후 모두를 고혈압 약이나 혈중 지질개선제(저밀도 지질단백과 중성지방은 낮추어주고 고밀도 지질단백은 높여주는) 그리고 아스피린으로 공격적으로 치료를 하여야만 한다. 그래야만 삼장마비를 사전에 예방할 수 있고 뇌졸중의 예방도 기대할 수 있다
당신이 만일 당뇨를 앓고 있다면 의사가 인슐린저항성 증후와 관련된 다른 인자들, 예를 들어 혈압, 저밀도 지질단백, 중성지방 치를 측정하는 것이 중요하다. 모든 인슐린저항성 증후는 반듯이 동시에 치료하여야만 한다고 진스버그 박사는 경고한다. 따라서 심장발작이나 뇌졸중을 미리 예방하기 위해서는 복합적인 표적들을 초기에 동시에 공격해야만 한다.
2001-09-17 10:04 |
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[약대·약학] 아플리그라프(APLIGRAF)
아플리그라프…당뇨병성·정맥성 족부궤양에 효과
당뇨병성 족부궤양(diabetic foot ulcers)을 치료할 수 있는 새로운 치료제
미국 식품의약청은 올가노지네시스(Organogenesis)社에 의해 제조되고 노바티스 제약회사에 의해 판매되는 아플리그라프라는 약물의 시판을 최근 허용하였다. 아플리그라프는 3주 이상 지속되는 당뇨병성 족부궤양의 치료에 사용된다. 아플리그라프는 살아있는 피부세포나 구조단백질과 같은 성장인자나 사이토카인(cytokine)들로 구성되어 있는 2층 구조의 피부대용제이다. 그림에서 보는 바와 같이 하부 진피층은 소의 1형 콜라젠(type 1 collagen)과 추가로 구조 단백질을 생산할 수 있는 사람의 섬유아세포(fibroblasts, 결합조직형성세포)로 구성되어 있고, 상부 표피층은 사람의 표피 구조를 재생할 수 있도록 복제되고 분화되는 사람의 角皮세포(keratocytes)로 구성되어 있다. 반면 아플리그라프는 사람의 피부와는 달리 멜라닌생성세포(melanocytes), 랑게르한센세포, 대식세포(macrophages), 림프세포(lymphocytes), 혈관, 모낭(hair follicles), 땀샘(sweat glands) 등을 가지고 있지는 않다.
아플리그라프는 상처를 덮어주고 보호함으로 전통적인 방법으로는 치유가 잘 안 되는 상처를 빨리 아물게 해 준다. 물론 상처치료를 위해 필요한 기본적인 위생관리와 함께 아플리그라프를 사용해야 상처 치유가 잘 된다.
아플리그라프의 임상적 의의
미국 식품의약청에 의한 아플리그라프의 시판 허용은 당뇨의 합병증으로 족부궤양을 앓고 있는 환자들을 치료함에 추가로 사용할 수 있는 수단을 제공하였다는 의미가 있다. 아플리그라프는 이러한 용도 외에도 기존의 궤양 치료방법으로 치료가 안되는 정맥성 족부궤양(venous ulcers, 적어도 한달 이상 지속된 경우)에도 사용이 가능하다.
임상시험 결과
당뇨병성 족부궤양 환자들에게 12주간 전통적인 궤양치료 방법(궤사조직제거술과 식염수드레싱 등)으로 치료하였을 때 상처치료가 39%(96명중 36명)에서 나타난 반면 아플리그라프를 투여 받은 환자의 경우는 56%(112명중 63명)에서 상처가 완전히 아물었다. 이 임상시험에서 아플리그라프는 상처치유의 빈도를 높였을 뿐 아니라 상처를 아물게 하는 시간도 단축시켰다. 예를 들어 100% 상처를 아물게 하는데 아플리그라프는 65일이 걸린 반면 전통적인 궤양 치료방법은 90일이 되어서야 100% 상처가 치유되었다.
아래 그림은 같은 임상시험에서 골수염의 발생 빈도와 발절단/약물거부 빈도를 두 그룹간에 비교한 실험의 결과로서 아플리그라프 투여군에서 모두 효과가 우수함을 알 수 있다.
APLIGRAF(r)
(n=112)
Control
(n=96)
Suspected wound infection
Cellulitis
Osteomyelitis
12(10.7%)
10(8.9%)
3(2.7%)
13(13.5%)
8(8.3%)
10(10.4%)
부작용
20,000명 이상의 환자에서 아플리그라프는 큰 부작용을 나타내지 않았다. 아플리그라프 투여군을 대조군(전통적인 궤양치료방법)과 부작용 발생빈도 측면에서 비교한 결과 모든 부작용에서 낮은 발생빈도를 나타냈다.
안전성
감염증이 발생한 부위에는 항생제 등으로 치료한 후 아플리그라프를 부착하는 것이 좋다.
감염의 위험을 줄이기 위해서 아플리그라프를 부착하기 1주일전에 항생제를 투여하는 것이 요구된다.
Dakin's solution, mafenide acetate, scarlet red dressing, Tincoban, zinc sulfate, povidone-iodine solution, chlorhexidine 등은 아플리그라프에 대해 세포독성이 있으므로 아플리그라프 부착 직전 사용하여서는 안 된다. 또한 아플리그라프를 부착하기 전에 상처부위를 생리식염수로 깨끗이 세척해야 한다.
족부궤양을 예방할 수 있는 방법
당뇨병성 족부궤양의 예방은 무엇보다도 먼저 혈당을 정상치에 가깝게 유지하는 일이다. 병원을 규칙적으로 방문하여 혈당의 변동을 살펴야 하고 이때 발의 건강상태도 같이 확인하는 것이 중요하다. 또한 매일 자신의 발에 상처나 타박상, 못 박힌 피부 부위가 있는지 혹은 붉게 부어 오르는 등의 이상이 없는지 살펴보아 족부궤양이 일어날 가능성을 미연에 방지해야 한다
2001-09-13 10:38 |
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[약대·약학] 새로운 경구용 혈당강하제 스타릭스(Starlix)
2000년 12월 시판허가…최초의 디-페닐알라닌계
설포닐요소계보다 발현 빠르고 약물지속 짧아
식사 1~30분전 복용, 식사 거른 경우 약물복용 금기
새로운 2형 당뇨치료제
2000년 12월 22일 미국 식품의약청은 노바티스 제약회사에서 개발한 스타릭스(성분명은 나테글리나이드 nateglinide)라고 하는 신약에 대해 시판을 허가하였다. 스타릭스는 디-페닐알라닌(D-phenylalanine) 유도체로 이 계열 약물로는 최초의 치료제이다.
국내도입 시기
노바티스 제약회사에 의하면 스타릭스는 2001년 2월경에 미국내 약국에서 살 수 있다. 2형 당뇨환자이고 이 약물이 자신에게 맞는지를 알기 원하면 자신의 당뇨를 치료하는 의사에게 물어 보아 스타릭스가 본인에게 효과적일지 혹은 아닐지 여부를 확인한 후 사용하는 것이 좋다. 우리나라의 경우는 아직 이 약물을 임상에서 사용하고 있지는 않지만 곧 국내 임상시험을 거친 후 당뇨환자들이 사용할 수 있는 시기가 오리라 기대한다.
작용기전
식사 후 이 약물을 복용하면 인슐린 분비가 빨리 나타나도록 췌장을 자극하여 식후 상승하는 혈당치를 효과적으로 낮추어준다.
곧 스타릭스는 인슐린 분비를 자극하여 혈당을 낮추는 기전으로 기존의 설포닐요소계 약물과 동일한 종류의 약물이지만 식후 혈당을 보다 빨리 낮추어주는 장점이 있다.
이 같은 mealtime glucose regulator(식후 포도당 조절제)에 속하는 약물로는 스타릭스와 프란딘(성분명은 repaglinide)가 있다. 이들은 설포닐요소계와는 달리 약효 발현이 빠르고 약물작용 지속시간은 짧은 장점이 있다.
병용투여
미국 식품의약청은 스타릭스를 단독으로 혹은 메트포르민(상품명은 글루코파지)과 병용하여 사용할 수 있도록 허가하였다. 어떤 방법이 자신에게 맞는지는 의사와 상의하여 결정하는 것이 좋다.
스타릭스의 약효와 부작용
2형 당뇨환자 3,100명을 상대로 실시한 임상시험 결과를 토대로 미국 식품의약청은 스타락스의 시판을 허가하였다. 임상실험 결과 스타릭스는 당뇨환자들의 혈당을 효과적으로 낮추어 주었고 반면 대다수의 환자에서 심각한 부작용은 나타나지 않았다. 스타릭스 복용후 일어날 수 있는 부작용을 열거하면 다음과 같다.
첫째, 약물 알러지 반응(호흡곤란, 입술, 혀 혹은 얼굴의 부종, 후두부종 등)이 일어날 경우에는 약물을 끊고 응급치료를 받는 것이 좋다.
둘째, 치료와 관련하여 나타나는 대표적인 부작용은 저혈당으로 3,100명중 0.3%만이 저혈당으로 인해 스타릭스 복용을 포기하였다. 스타릭스 약물을 과다하게 복용하였거나, 식사가 늦거나 혹은 걸른 경우, 평소보다 운동량이 많은 경우, 구토나 설사가 동반된 질환을 앓고 있는 경우 혹은 술을 마신 후 이 약물을 복용시 저혈당이 발병할 위험이 높으므로 주의를 요한다.
저혈당이 발병시에는 떨림, 두통, 식은 땀, 안면창백, 피부가 차짐, 졸리움증, 심한 허기감, 착란, 설사, 가스참, 집중이 안 되는 등의 증상을 나타내고 이러한 증상이 일어나면 바로 쵸코렛이나 과일쥬스 등을 마시어 포도당을 보충해 주어야 한다.
임산부와 스타릭스
스타릭스는 FDA pregnancy category C에 해당하는 약물이다. 즉 이 약물이 태아에 미치는 영향에 대해서는 아직까지 정확하게 알려진 사실이 없다. 아무튼 임신중에 당뇨를 조절하기 위해서는 인슐린을 사용하는 것이 바람직하다.
임신을 하였을 경우 의사와 상의하여 이 약물의 복용을 결정하는 것이 좋으나 가급적이면 임신중이거나 수유(授乳)중인 사람은 이 약물을 복용 안 하는 것이 좋다.
또한 1형 당뇨환자나 케톤산혈증을 치료하기 위해 이 약물을 복용해서는 안된다.
새로운 2형 당뇨치료제
2000년 12월 22일 미국 식품의약청은 노바티스 제약회사에서 개발한 스타릭스(성분명은 나테글리나이드 nateglinide)라고 하는 신약에 대해 시판을 허가하였다. 스타릭스는 디-페닐알라닌(D-phenylalanine) 유도체로 이 계열 약물로는 최초의 치료제이다.
국내도입 시기
노바티스 제약회사에 의하면 스타릭스는 2001년 2월경에 미국내 약국에서 살 수 있다. 2형 당뇨환자이고 이 약물이 자신에게 맞는지를 알기 원하면 자신의 당뇨를 치료하는 의사에게 물어 보아 스타릭스가 본인에게 효과적일지 혹은 아닐지 여부를 확인한 후 사용하는 것이 좋다. 우리나라의 경우는 아직 이 약물을 임상에서 사용하고 있지는 않지만 곧 국내 임상시험을 거친 후 당뇨환자들이 사용할 수 있는 시기가 오리라 기대한다.
작용기전
식사 후 이 약물을 복용하면 인슐린 분비가 빨리 나타나도록 췌장을 자극하여 식후 상승하는 혈당치를 효과적으로 낮추어준다.
곧 스타릭스는 인슐린 분비를 자극하여 혈당을 낮추는 기전으로 기존의 설포닐요소계 약물과 동일한 종류의 약물이지만 식후 혈당을 보다 빨리 낮추어주는 장점이 있다.
이 같은 mealtime glucose regulator(식후 포도당 조절제)에 속하는 약물로는 스타릭스와 프란딘(성분명은 repaglinide)가 있다. 이들은 설포닐요소계와는 달리 약효 발현이 빠르고 약물작용 지속시간은 짧은 장점이 있다.
병용투여
미국 식품의약청은 스타릭스를 단독으로 혹은 메트포르민(상품명은 글루코파지)과 병용하여 사용할 수 있도록 허가하였다. 어떤 방법이 자신에게 맞는지는 의사와 상의하여 결정하는 것이 좋다.
스타릭스의 약효와 부작용
2형 당뇨환자 3,100명을 상대로 실시한 임상시험 결과를 토대로 미국 식품의약청은 스타락스의 시판을 허가하였다. 임상실험 결과 스타릭스는 당뇨환자들의 혈당을 효과적으로 낮추어 주었고 반면 대다수의 환자에서 심각한 부작용은 나타나지 않았다. 스타릭스 복용후 일어날 수 있는 부작용을 열거하면 다음과 같다.
첫째, 약물 알러지 반응(호흡곤란, 입술, 혀 혹은 얼굴의 부종, 후두부종 등)이 일어날 경우에는 약물을 끊고 응급치료를 받는 것이 좋다.
둘째, 치료와 관련하여 나타나는 대표적인 부작용은 저혈당으로 3,100명중 0.3%만이 저혈당으로 인해 스타릭스 복용을 포기하였다. 스타릭스 약물을 과다하게 복용하였거나, 식사가 늦거나 혹은 걸른 경우, 평소보다 운동량이 많은 경우, 구토나 설사가 동반된 질환을 앓고 있는 경우 혹은 술을 마신 후 이 약물을 복용시 저혈당이 발병할 위험이 높으므로 주의를 요한다.
저혈당이 발병시에는 떨림, 두통, 식은 땀, 안면창백, 피부가 차짐, 졸리움증, 심한 허기감, 착란, 설사, 가스참, 집중이 안 되는 등의 증상을 나타내고 이러한 증상이 일어나면 바로 쵸코렛이나 과일쥬스 등을 마시어 포도당을 보충해 주어야 한다.
임산부와 스타릭스
스타릭스는 FDA pregnancy category C에 해당하는 약물이다. 즉 이 약물이 태아에 미치는 영향에 대해서는 아직까지 정확하게 알려진 사실이 없다. 아무튼 임신중에 당뇨를 조절하기 위해서는 인슐린을 사용하는 것이 바람직하다.
임신을 하였을 경우 의사와 상의하여 이 약물의 복용을 결정하는 것이 좋으나 가급적이면 임신중이거나 수유(授乳)중인 사람은 이 약물을 복용 안 하는 것이 좋다.
또한 1형 당뇨환자나 케톤산혈증을 치료하기 위해 이 약물을 복용해서는 안된다
2001-09-05 10:39 |
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[약대·약학] 2형 당뇨 치료를 위한 새로운 복합제 약물
2형 당뇨…여러 대사이상이 복합적으로 나타나 발생
다양한 기전의 복합제 `글루코반스' 2000년 시판허가
혈당치 현저하게 감소시켜, 심부전환자에겐 사용금지
2형 당뇨는 복잡한 질환이다. 포도당과 지방 혹은 단백질의 대사이상 등이 복합적으로 나타날 경우 혈당조절이 어려워진다.
그 중 하나가 인슐린저항성(insulin resistance)이다.
세포들의 인슐린에 대한 반응성이 정상적이지 못하여 인슐린 사용이 효율적이지 못하게 된다.
또 다른 문제는 췌장이 충분한 인슐린을 분비하지 못해 결과적으로 인슐린 결핍을 초래한다.
이러한 두 가지 대사 이상이 간에서 포도당의 과다한 생성 그리고 소장에서 포도당의 흡수와 맞물려 고혈당을 일으키는 것이다.
지금까지 다양한 당뇨약들이 다양한 형태의 2형 당뇨를 치료하기 위해 사용되어 왔다.
예를 들어 메트포르민은 인슐린 반응성을 개선시키고, 소장에서 포도당의 흡수를 저해하며, 간에서 포도당의 생성을 억제한다.
글리뷰라이드(글리벤클라마이드와 같은 약물임)는 췌장에서 인슐린분비를 촉진시킨다.
2형 당뇨를 치료하는 표준방법은 한 종류의 약물을 사용하다 치료에 실패하면 용량을 올리던가 혹은 다른 형태의 약물들은 함께 사용하는 것이 일반적이다.
따라서 한번에 여러 대사이상 상태를 교정하기 위해서 다양한 기전의 약물을 한 정제에 섞어 사용하는 것은 합리적인 방법이라 할 수 있다.
이 같은 이론이 새로운 복합제 약물인 글루코반스(glucovance)를 개발하게 된 배경이다.
브리스톨-마이어스-스퀴브(Bristol-Myers Squibb) 제약회사는 2000년 8월 미국 식의약청으로부터 이 약물의 시판허가를 받았다.
“당뇨병이 여러 대사이상이 복합적으로 나타나 발생하는 질환이라면 이러한 이상을 동시에 치료하는 것이 한가지 대사이상 만을 교정하는 것보다 훨씬 효과적일 것이다”라고 베일러의과대학의 내분비전공 교수인 알란 제이 가버(Alan J. Garber)가 말하였다.
“이러한 시도는 2형 당뇨를 어떻게 효과적으로 치료할 것인가” 하는 물음에 대한 새로운 치료법을 제시하였다고도 말할 수 있다.
동시에 여러 대사이상 상태를 교정함으로 혈당조절이 효과적으로 이루어진다면 이러한 시도가 앞으로 당뇨치료에 있어 나아가야 할 방향일 것이다"라고 가버 교수는 피력한 바 있다.
글루코반스는 단독 투여로 시판허가를 받은 약물로 806명의 당뇨환자(다른 당뇨약을 복용하고 있지 않은)에게 20주간 투여해 본 결과 혈당치를 현저하게 감소시킴이 보고되었다.
본 임상시험에 참여한 당뇨 환자들의 평균 혈당은 240 mg/dl 이었고 당화혈색소(glycosylated hemoglobin)는 평균 8.2% 이었다.
참가자들은 다음의 다섯 그룹으로 나뉘어 임상시험에 임하였다: 첫째, 플라시보 그룹 둘째, 2.5 mg 글리뷰라이드 복용 그룹 셋째, 500 mg의 메트포르민 복용 그룹 넷째, 1.25 mg 글리뷰라이드와 250 mg 메트포르민을 복용하는 그룹 다섯째, 2.5 mg 글리뷰라이드와 500 mg 메트포르민을 복용하는 그룹. 20주간 약물을 투여한 후 당화혈색소 수치가 7% 이내로 떨어진 환자의 백분율과 저혈당 부작용의 발생빈도를 비교해 본 결과는 〈표1〉과 같다.
복합제의 경우 표에서 보는 바와 같이 저혈당의 부작용이 적지 않으나 저혈당이 발생하였을 때 본인들이 해결할 수 있을 정도였고 응급 상황인 경우는 없었다. 기타 위장관 부작용으로 설사, 구역질 혹은 복통을 호소한 경우에는 메트포르민만 복용한 그룹에서 가장 빈번하게 나타났다.
메트포르민의 경우 드물기는 하지만 심각한 부작용으로 젖산혈증(lactic acidosis)이라는 증상을 일으킬 수 있다.
신장에 문제가 있거나 심부전증을 앓고 있는 경우 이러한 부작용의 발생가능성이 크므로 이러한 환자들은 글루코반스를 사용해서는 안된다.
또한 젖산혈증은 나이가 많아지면서 발생위험도 같이 증가하므로 신장기능에 이상이 없다는 확인이 없는 한 80세 이상의 노인들은 사용하지 않는 것이 좋다.
현재 글루코반스제제로는 글리뷰라이드/메트포르민 혼합물 조성(단위는 mg)이 1.25/250, 2.5/500, 5/500 등 세 가지가 시판되고 있다.
<표1>
그룹
당화혈색소가 7%이내인 환자의 백분율
부작용
저혈당
위장관
(설사, 복통, 구역질등)
플라시보
19.7
3.1
24.2
글리뷰라이드(2.5mg)
59.9
21.3
23.8
메트포르민(500mg)
50.4
3.1
43.3
글리뷰라이드/메트포르민
(1.25mg/250mg)
66.4
11
31.6
글리뷰라이드/메트포르민
(2.5mg/500mg)
71.7
37.7
38.3
2001-08-22 14:22 |
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[약대·약학] 경구용 혈당강하제(上)
설포닐요소계·메글리티나이드계…췌장의 베타세포 자극
비구아니드계·티아졸리딘다이온계…인슐린 저항성 감소
아카보즈·미글리톨…이당류 분해 저해해 혈당상승 방지
2형 당뇨(type 2 diabetes mellitus)를 치료하는 약물
2형 당뇨(성인성 당뇨)의 초기 치료방법은 혈당조절을 위한 식이요법, 체중감소 그리고 운동이다. 그러나 이러한 시도가 혈당을 정상치로 낮추는데 충분하지 못한 경우가 있다. 이때 약물을 사용하게 되며 경구용 혈당강하제(oral hypoglycemics)와 인슐린제제가 있다.
경구용 혈당강하제 및 작용기전
당뇨 환자들의 혈당치는 매우 높다. 세포 안으로 들어가야 할 포도당이 혈액 중에 머무르기 때문이다. 세포 안으로 포도당이 들어가기 위해서는 인슐린이라는 호르몬이 필요하고 이 호르몬이 부족할 때 세포들은 포도당에 굶주리게 된다. 1형 당뇨(소아성 당뇨) 환자의 경우는 인슐린을 만들지 못한다. 따라서 혈당을 정상적으로 조절하기 위해서는 인슐린주사를 맞아야 한다. 한편 2형 당뇨 환자들은 두 가지 문제를 보이는 경향이 있다. 충분한 인슐린을 만들지 못하거나 세포들이 포도당을 잘 받아들이지 못한다.
현재 시판되고 있는 경구용 당뇨 치료제는 세 그룹으로 나눌 수 있는데 각기 혈당을 낮추는 방법에 차이가 있다.
첫 번째 그룹의 당뇨약은 췌장의 베타세포를 자극하여 인슐린의 분비를 촉진시키는 약물이다. 이 약물들은 인슐린 분비를 촉진하므로 저혈당(hypoglycemia)을 일으킬 수 있다. 또한 술이 당뇨약과 상호작용을 일으키는 경우가 있으므로 사용에 주의가 필요하고 의사나 약사의 도움을 받아 약물을 선택하는 것이 좋다. 한 예로 클로르프로파마이드의 경우 술과 반응하여 구토와 안면홍조를 일으킬 수 있고 심할 경우 목덜미가 뻣뻣해지고 혈압이 상승하는(이와 같은 반응을 disulfiram-like reaction이라 함) 등 부작용이 심할 수 있다.
1. 1950년대부터 사용되어 온 설포닐요소(sulfonylurea)계 약물은 1세대 약물과 2세대 약물로 구분할 수 있다. 클로르프로파마이드(chlorpropamide, 상품명은 다이아비네즈 Diabinese)는 현재 임상에서 사용되는 유일한 1세대 약물이다. 2세대 약물들은 1세대에 비해 적은 용량을 사용할 수 있고(따라서 효력이 강하다) 현재 세 가지 약물이 시판되고 있다: 글리피자이드(glipizide, 상품명은 글루코트롤 Glucotrol, 글루코트롤 엑스엘 Glucotrol XL), 글리뷰라이드(glyburide, 상품명은 글리네이즈 Glynase, 다이아베타 Diabeta), 글리메피라이드(glimepiride, 상품명은 아마릴 Amaryl). 일반적으로 이 약물들은 하루에 한 두 번 식전에 복용하면 된다. 설포닐요소계 약물들은 모두 혈당조절에 비슷한 정도의 약효를 나타내지만 복용 횟수, 부작용, 다른 약물과의 상호작용 등에는 차이가 있다.
2. 설포닐요소계와 화학적으로는 상이하지만 기전적으로 인슐린 분비를 촉진시키는 작용은 같은 약물 두 가지가 개발되어 시판되고 있다. 메글리티나이드계(meglitinide) 약물로 레파글리나이드(repaglinide, 상품명은 프란딘 Prandin)와 아미노산 유도체인 나테글리나이드(nateglinide, 상품명은 스탈릭스 Starlix)가 있다. 이들은 설포닐요소계 약물에 비해 약물작용 발현이 빠르고 작용지속시간이 짧아 식후 혈당(postprandial blood glucose)을 조절하는데 유리한 점이 있다고 할 수 있다.
두 번째 그룹의 약물은 인슐린의존성 조직들(근육이나 지방 조직)이 인슐린에 민감하게 반응할 수 있도록 도와주는 약물로 흔히 인슐린감응제(insulin sensitizer)라고 불리우는 약물군이다. 이들은 인슐린저항성(insulin resistance)을 감소시켜 인슐린저항성으로 인해 발생되는 증후인 비만, 고혈압, 고지혈증, 고혈당(이들을 총칭하여 X 증후라고 부름) 등의 문제를 해결하는 데에도 탁월한 작용을 나타내기 때문에 인슐린저항성 경감제(insulin resistance reducer)라고도 부른다.
1. 비구아니드(biguanide)계 약물로 메트포르민(metformin, 상품명은 글루코파지 Glucophage)이 있다. 이 약물은 주로 간에서 인슐린이 잘 작용하도록 도와주어 혈당을 낮춘다. 보통 하루에 두 번 복용하며 식후 복용할 경우 설사와 같은 부작용의 발생빈도를 줄일 수 있다.
2. 티아졸리딘다이온(thiazolidinedion)계 약물로 로지글리타존(rosiglitazome, 상품명은 아반디아 Avandia)과 피오글리타존(pioglitazone, 상품명은 악토스 Actose)가 있다. 이들은 근육과 지방조직에서 인슐린의 작용을 도와준다. 하루에 한 두 번 식사와 함께 복용하면 된다. 혈당을 조절하는데 탁월한 효과를 나타내기는 하지만 드물게 간에 손상을 입힐 수 있으므로 이 약물을 복용하는 동안 간 기능 검사를 규칙적으로 받아보는 것이 좋다. 이 계열 약물로 최초로 개발된 트로글리타존(troglitazone)은 간독성 때문에 시판이 중지되었다.
세 번째 그룹의 약물은 전분과 설탕 등의 이당류 분해를 저해하여 식후 혈당이 상승하는 것을 막아주는 약물이다.
아카보즈(acarbose, 상품명은 프리코즈 Precose)와 미글리톨(miglitol, 상품명은 그라이셋 Glyset)이 있다. 이들은 소장에서 빵, 감자, 면류에 많이 들어있는 전분이나 설탕 같은 이당류의 가수분해에 관여하는 효소인 알파 글루코시데이즈(alpha-glucosidase)라는 효소의 작용을 저해하여 결과 식사 후 혈당치가 서서히 올라가도록 하여 식후 혈당을 조절하는 약물이다. 따라서 이 약물이 효과를 나타내기 위해서는 식사 시 첫 숟갈을 뜰 때 복용해야 한다. 가스가 차거나 설사와 같은 부작용이 약물 사용 초기에 나타날 수 있다. 이러한 부작용은 약물을 사용하면서 차츰 없어지지만 계속 부작용이 나타나거나 심해 질 경우에는 식사 시 탄수화물의 함유량을 줄이면 된다. 이 약물들은 단독으로 사용시에는 저혈당과 같은 부작용이 발병할 위험은 없으나 다른 약물과 병용하여 투약한 후 저혈당이 발생하였을 경우에는 혈당을 높일 목적으로 단당류인 포도당을 투여해야 한다. 설탕과 같은 이당류를 줄 경우에는 이들의 가수분해를 저해하기 때문에 목적하는 바 혈당상승을 기대할 수 없다.
복합처방
위에 언급한 약물들은 각기 다른 기전으로 혈당을 낮추기 때문에 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어 비구아나이드계와 설포닐요소계 약물을 같이 사용하기도 한다. 한가지 약물을 사용하여 목적하는 바 약효를 얻지 못하였을 때 다른 약물로 바꾸는 것보다 다른 기전의 약물을 같이 사용하는 것이 효과적이기 때문이다. 그러나 두 가지 이상의 약물을 동시에 사용할 경우 부작용의 위험이 증가하고 약값도 많이 드는 단점이 있다.
경구용 혈당강하제가 필요한 경우
2형 당뇨환자만,이 경구용 혈당강하제를 사용할 수 있다. 이 약물들은 식사 및 운동요법과 병행시에 약효가 극대화될 수 있다. 즉 식사요법, 운동요법과 함께 약물을 사용하는 세가지 방법을 같이 사용할 경우 혈당을 효과적으로 낮출 수 있다. 한편 경구용 혈당강하제는 모든 사람에게 약효가 나타나지는 않는다. 대부분의 경우 약물을 사용하는 초기에는 혈당이 떨어지지만 정상치까지 떨어지지는 않는 경우가 많다.
그러면 경구용 혈당강하제가 과연 어떤 당뇨환자에게 약효를 나타낼까? 당뇨병을 앓은 지 10년이 넘었거나 하루에 20 단위 이상의 인슐린주사를 맞고 있는 환자라면 경구용 혈당강하제가 뚜렷한 약효를 나타낼 확률은 낮다. 반면 최근에 당뇨병이 발병됐거나 인슐린을 맞고 있지 않는 경우라면 그 확률은 높다고 할 수 있다. 수개월 혹은 수년동안 약물을 복용 후 때때로 약이 더 이상 듣지 않는 경우가 있다는 것을 알아야 한다. 원인은 정확히 알려져 있지 않지만 약이 더 이상 듣지 않는다고 해서 당뇨병이 더 악화된 것은 아니다. 이러한 현상이 발생할 경우 일반적으로 다른 약으로 바꾸거나 다른 종류의 약을 추가한다고 하여 상태가 나아지지는 않는다.
경구용 혈당강하제가 혈당을 거의 정상으로 낮추었다고 하더라도 만일 심한 감염증이 발생하였거나 외과적 수술이 필요한 경우에는 우리 신체의 인슐린 요구량이 크게 증가하여 인슐린주사가 필요하다. 이러한 스트레스 상황 하에서는 혈당치가 급격하게 상승하는 경향이 있어 먹는 당뇨약으로는 혈당조절이 쉽지 않기 때문이다. 또한 임신계획이 있는 경우에도 아이가 태어날 때까지는 먹는 당뇨약을 인슐린으로 바꾸는 것이 좋다. 왜냐하면 임신 중에는 신체의 인슐린 요구가 증가하기 때문이다.
아무튼 2형 당뇨치료에 가장 좋은 경구용 혈당강하제는 존재하지 않는다. 한 종류 이상의 약물을 시도해보거나 두 종류 이상의 약물을 병용하여 사용하거나 혹은 먹는 약과 인슐린을 같이 사용하는 등 여러 가지 방법을 시도하여 본인의 혈당조절에 어느 방법이 최적인지를 알아내어 치료를 해 나가는 것이 바람직하다.
인슐린주사는 필요한가?
2형 당뇨환자의 경우 인슐린주사를 사용하기 전에 먹는 약을 시도하는 것이 일반적이지만 상황에 따라 인슐린주사를 맞아야 하는 경우가 있다. 이때 고려해야 할 사항으로는 `당뇨병을 얼마나 오래 앓았는지' `혈당치가 얼마나 높은지' `다른 약을 사용하는지' `전반적인 건강상태는 어떠한지' 등이다.
먹는 당뇨약은 우리의 신체가 인슐린을 잘 사용할 수 있도록 도와주기 때문에 당뇨 환자들 중에는 인슐린주사와 먹는 약을 같이 사용하기도 한다. 같이 사용할 경우 인슐린이 약효를 잘 나타낼 수 있도록 하기 위함이다.
먹는 당뇨약을 안전하게 사용하는 법
전반적으로 이 약들은 안전하고 약효를 잘 나타내지만 다른 약과 마찬가지로 사용에 주의를 요하는 부분이 있다. 모든 당뇨약은 다른 약들과 상호작용을 할 수 있다. 이러한 이유로 현재 사용하고 있는 약에 대해 의사 혹은 약사에게 미리 얘기하는 것이 좋다. 당뇨약을 복용하는 동안에는 필요에 의해 다른 약을 복용하기 전에(전문의약품, 일반의약품 구분없이) 의사와 상의해야 한다.
설포닐요소계 혹은 메글리티나이드계 약물들은 저혈당을 일으킬 수 있다. 메트포르민이나 글리타존계열 악물은 인슐린주사나 인슐린분비를 촉진시키는 약물과 같이 사용하지 않는다면 저혈당을 일으키는 경우는 드물다. 아카보즈나 미그리톨은 처방대로 복용할 경우 저혈당을 일으킬 위험은 없으나 다른 당뇨약과 함께 복용할 경우에는 역시 저혈당을 일으킬 수도 있으므로 주의를 요한다. 이럴 경우 저혈당을 해결하기 위해 설탕을 먹으면 안되고(왜냐하면 아카보즈가 설탕이 포도당으로 전환되는 것을 방해하기 때문에) 포도당 젤 혹은 정제 또는 우유 등을 먹어야 한다.
2001-08-22 14:01 |
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[약대·약학] 연재를 시작하며
당뇨병은 편의상 젊은 나이에 주로 발병되는 1형 당뇨, 35세 전후로 발병되는 2형 당뇨 그리고 임산부들에게 나타날 수 있는 임신성 당뇨로 분류할 수 있다.
1형 당뇨의 경우는 인슐린이 절대적으로 부족한 상태로 인슐린 투여가 주된 치료방법이며 최근에는 췌장 혹은 췌장소도이식이 시도되고 있다. 2형 당뇨의 경우는 인슐린 저항성 및 인슐린 분비장애를 특징으로 하는 형태로 식사 및 운동요법을 통하여 인슐린 저항성을 줄이고 인슐린 요구량을 줄이는데 치료의 목표가 있다. 식사 및 운동요법으로 혈당이 적절히 조절이 안 될 경우 경구용 혈당강하제를 투여한다. 경우에 따라서는 인슐린주사를 필요로 하는 경우도 있다. 1993년 부터 미국과 영국에서 독립적으로 1형 및 2형 당뇨환자를 대상으로 실시한 대규모 임상시험(DCCT, UKPDS)의 결과 적극적인 혈당의 조절은 당뇨합병증을 미리 예방할 수 있는 최선의 방법임을 제시하고 있다. 따라서 모든 당뇨 환자들은 가능한 방법들을 총 동원하여 혈당을 가급적 정상범위에 도달하도록 노력하지 않으면 안 되고 이런 이유로 지금도 전세계적으로 많은 당뇨 연구자들이 보다 나은 치료법을 개발하고자 노력을 하고 있는 실정이다.
본 연재에서는 전 세계적으로 연구되고 있는 당뇨연구 중 약사들과 당뇨 환자들이 알면 치료에 많은 도움이 될 만한 내용들을 선별하여 정리해 보고자 한다.
연재 될 내용들을 요약하면 다음과 같다.
연재 주요내용
·최근 개발되고 있는 경구용 혈당강하제에 대한 약물 정보
·인슐린제제에 관한 최근 연구 동향
·당뇨합병증의 예방 및 치료 방법에 대한 내용
·인슐린 펌프에 대한 연구 동향
·당뇨치료 효과가 있는 천연물제제에 대한 연구 동향
·기타 당뇨 관련 기초 연구에 대한 내용 등.
2001-08-22 13:52 |