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2005-09-26 09:50

[제약·마케팅] <5> 유전자치료제의 우수 심사 기준

유전자치료란 치료목적을 위하여 살아있는 세포의 생물학적 특성을 바꾸거나 유전자 생성물의 발현을 조절하기 위하여 유전물질을 주입하여 질병을 치료하는 행위를 말한다. 유전자치료의 핵심적인 요소는 치료효과를 지니고 있는 유전자 즉 치료 유전자와 치료유전자를 안전, 효율적으로 인체에 전달하는 벡터 그리고 세포배양 및 공학 기술이다. 치료유전자를 전달하는 벡터로는 구조적으로 바이러스성 벡터와 비바이러스성 벡터로 나뉜다. 바이러스성 벡터는 아데노바이러스나 레트로바이러스 등을 사용하여 벡터를 만드는 것으로, 바이러스로부터 유전자의 대부분, 혹은 일부 필수 유전자를 없애 증식 불가능(defective virus)하게 만들고 치료유전자를 집어넣어 제조한다. 비바이러스성 벡터는 주로 DNA 를 인체에 직접 주사하는데, DNA 상태로 그대로 사용하거나(naked DNA) 리포솜 등의 특수 화합물로 DNA를 코팅하여 사용하며 한시적인 유전자 발현으로 치료효과를 나타낼 수 있는 질환에 적합하며 안전성, 대량생산, 비용 등의 측면에서 장점이 있다. 유전자치료제의 종류로서는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스, 플라스미드 DNA, lipofection 등이 있으며, 투여방법은 환자로부터 세포를 분리하여 유전적으로 변형한 뒤 주입하는 ex vivo법과 유전자전달 벡터를 환자에게 직접 투여하는 in vivo법이 있다. 유전자치료제에 대한 임상시험은 전세계적으로 970여건 (2004년 현재)이 진행되고 있으며 국가별로는 미국 (66%), 영국 (11%), 독일 (6.4%), 스위스 (3.4%), 프랑스 (1.8%)가 차지하고 있으며, 질환별로는 암치료 목적이 전체의 2/3를 차지하고 있다. 치료용 벡터로는 레트로바이러스 (27%), 아데노바이러스 (26%), naked DNA (15%), Pox/vaccinia virus (12%), lipofection (8.6%)순으로 차지하고 있다. 현재 우리나라는 naked DNA 벡터 1건, DNA 백신 1건이 임상중이며, 레트로바이러스, 백시니아바이러스, 아데노바이러스, naked DNA 벡터를 이용한 유전제가 현재 상담중이다. 유전자치료제 관련하여 임상승인 및 품목허가를 위한 규정은 식약청고시 제2002-65호 (2002. 12. 3.) "의약품임상시험계획승인지침", 식약청고시 제2003-60호 (2003. 12) “의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정", 식약청고시 제2003-17호 (2003. 4. 14.) "의약품등의안전성유효성심사에관한규정", 식약청고시 제2003-26호 (2003. 5. 23.) "생물학적제제등허가및심사에관한규정" 등이 있다. 임상시험계획 승인을 위한 제출자료 요건은 임상시험계획서 또는 임상시험변경계획서, 기준에서 정한 적합한 시설을 입증하는 자료 (GMP), 자가기준 및 시험방법, 안전성 유효성과 관련하여 식품의약품안전청장이 정하여 고시한 자료이다. 이 중 자가기준및시험방법에 관한 제출자료를 벡터를 이용하는 경우로서 설명하면 다음과 같다. 원액 또는 최종원액에 대하여 정의, 성상, 무균시험, 마이코플라스마 부정시험, 엔도톡신 시험, 외래성 바이러스 부정시험, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가시험을 설정한다. 유전자치료제의 기준 및 시험방법은 명칭, 성상, 무균시험, 엔도톡신 시험, 이상독성부정, 복제가능 바이러스 부정시험, 확인, 순도, 역가, 잔류항생물질, 잔류 화학물질, 잔류유기 용매, 지질 등에 대한 함량, 확인 시험을 설정한다. 또한 유전자치료제의 기준 및 시험방법을 검토하기 위해서는 유전자치료제의 개발, 생산 및 특성결정에 관한 자료가 요구되므로 다음의 근거자료를 첨부하여 제출하여야 한다. 세포를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 세포채취, 세포배양, 세포은행 과정, 제조과정중에 사용되는 물질에 대한 규격 등이고 벡터를 이용하는 경우 제출해야할 근거자료로는 벡터의 제조 및 특성결정에 관한 자료, 벡터 생산시스템에 관한 자료, 마스터 바이러스은행(바이러스가 치료벡터 제조시 종바이러스(seed)로 사용될 경우)에 관한 자료, 핵산 복합체 관련자료 등이 있다. 안전하고 효과가 있는 유전자치료제로서의 심사를 위해서는 다음과 같은 자료에 근거하여 안전성 및 유효성을 증명하여야 하며, 이는 원칙을 제시한 것이며, 제품의 특성 및 과학적 타당성에 따라 종합적인 판단에 따라 자료의 구성은 달라질 수 있기 때문에, 연구·개발자들은 최대한 많은 정보를, 제품 개발 초기에 식약청 유전자치료제의 안전성·유효성 심사자와 상담을 지속적으로 하는 것이 허가를 위한 가장 빠른 지름길이다. 1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료 적용할 대상질환에 대한 간략한 소개, 신청한 의약품을 선택한 이론적 근거 및 현재 치료가능한 방법에 대해서 기술한 자료 2. 구조결정 물리화학적·생물학적 성질에 관한 자료 안전성 유효성 검토에 도움이 되는 사항인 최종 투여물질의 구조, 성질, 제조방법, 구성성분, 유효성분 함량기준, 순되ㅅ험 등을 기재한 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료와 생물학적 활성, 역가 등을 기재한 생물학적 성질에 관한 자료 및 심사대상 품목의 품질 수준과 규격 등을 확인할 수 있는 자료로서 기준 및 시험방법, 국내외에서 특허 등을 취득한 경우에는 특허등록 사본을 첨부한 자료이다. 바이러스 벡터, 비바이러스 벡터, DNA와 RNA를 직접 도입하는 등의 제조방법, ex vivo 또는 in vivo 등의 투여방법에 따라 제출자료의 구성이 다르다. 3. 안정성에관한 자료 “의약품등의안정성시험기준(식약청고시)”을 참조하여 보관조건, 유효기간이 적정하게 설정되었음을 확인할 수 있는 자료 4. 독성시험에 관한 자료 제품의 특성에 따라 요구되는 독성시험자료의 구성 및 실험디자인이 달라질 수있으므로, 개발초기부터 식품의약품안전청과 상담하여 시험항목을 설정하는 것이 가장 빠른 개발의 지름길이라고 생각되며, 그 항목을 간략하게 기술하면, 단회투여독성시험, 반복투여 독성시험, 생식·발생 독성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 기타독성시험 (국소반응성시험, 면역독성시험) 등이 있다. 5. 효력시험 자료 유전자도입 배양세포 및 실험동물을 이용한 자료로서 효력 입증을 제시하여 한다. 6. 흡수·분포·대사·배설시험 자료 유전자치료제의 흡수, 분포 등 체내동태에 관한 실험결과와 유전자 도입세포의 생존기간을 기술한 시험자료, 또한 생체 외(ex-vivo)의 유전자치료제가 어떤 특정조직(세포)에 도달할 필요가 있을 경우에는 생체 내 목적하는 부위에 분포됨을 기술한 시험자료. 7. 임상시험성적에 관한 자료 임상시험성적에 관한 자료는 유전자치료제의 임상시험실시의 타당성, 시술기관, 피험자의 선정기준과 제외기준. 임상시험 실시 기간과 피험자수의 예상치, 치료방법, 피험자의 추적 조사 (Patient follow up) 등에 관한 기술한 자료를 포함하여야 하며, 자세한 사항은 식품의약품안전청 생물의약품평가과와 상담하길 바란다. 8. 외국의 사용현황등에 관한 자료 동일하거나 유사한 방법으로 수행된 다른 유전자치료제 임상시험결과를 포함한 외국에서의 임상시험 승인 신청사항 및 진행사항을 기술한 자료 9. 다른 치료법과의 비교 자료 유전자 치료 대상질환에 대한 유전자치료제 이외의 다른 치료법과 비교 검토한 자료 유전자치료제는 많은 돌파구와 희망을 제시하고 있지만, 생각하지 못했던 프랑스의 사망례 등을 포함한 여러 차례의 난관 때문에 임상시험의 중지와 재개를 반복하는 등 연구가 가속도를 얻지 못하였다. 2005년 최근에도 중증 복합 면역결핍질환 (X-SCID) 환자 등을 대상으로 한 유전자치료제 임상 도중 백혈병 등이 보고된 바 있다. 2005년 3월 5일 미국 세포·조직·유전자치료 자문위원회에서는 유익성 및 위해성을 종합적으로 고려하여 유전자치료제의 임상 재개를 승인하였다. 앞으로도 많은 어려움에 봉착할 가능성도 있다. 그러나, 더 이상의 치료방법이 없는 많은 난치성질환 치료를 위한 유전자치료제는 더욱 더 많은 연구가 진행되어야 하고, 오늘의 이 어려움, 어려움을 이겨내기 위한 노력을 통하여 많은 훌륭한 국내외 연구·개발자들이 내일의 성공을 이룰 수 있기를 바라며, 많은 환자에게 밝게 웃는 모습을 선사해주길 기대한다.

2005-09-21 14:05

[제약·마케팅] <4> 세포치료제 심사평가시 고려사항

세포치료제란 세포와 조직의 기능을 복원시키기 위하여 살아있는 자가 (autologous), 동종 (allogeneic), 또는 이종 (xenogeneic) 세포를 체외에서 증식·선별 하거나 여타한 방법으로 세포의 생물학적 특성을 변화시키는 등의 일련의 행위를 통하여 치료, 진단 및 예방의 목적으로 사용되는 의약품을 말한다. 우리나라는 2002년부터 세포치료제를 의약품으로 관리하였으며 현재 세포치료제 중 콘드론 등 연골세포나 피부세포를 이용한 조직 재건용 세포치료제 (조직공학제제 포함) 4건이 품목허가 되어 있고, 수지상 세포 치료제 3건 및 지방세포치료제, 중간엽줄기 세포 치료제 각 1건이 임상시험계획을 승인 받았으며 그 외에도 뼈세포치료제 등 16건이 민원후견인 제도를 통해 상담 중이다. 일반적으로 세포치료제는 다른 생물의약품에 비해 세포의 산물 (예. 단백질)이 아닌 세포 자체가 제품이므로 바이러스나 세균, 진균, 해면상뇌증 등 외래인자에 의한 오염가능성이 매우 높고 또한 체외 환경에서의 조작 (증식, 선별, 분화 등)에 따른 세포의 특성 변화를 확인하는 것이 제한적이어서 세포치료제 사용을 위해서는 품질·안전성·유효성의 검증이 반드시 필요하며 이를 위해서는 식약청의 검토방향을 정확히 파악하는 것이 중요하다. 1. 세포치료제의 품질평가 시 고려사항 세포치료제의 품질평가와 관련하여 검토시 고려사항은 크게 (1) 세포의 특성분석 (cell characterization), (2) 세포의 수집과 배양방법 (cell collection and culture), (3) 세포 은행 (cell banking), (4) 기준및시험방법 (product testing)의 4가지이다. (1)세포의 특성분석 특성분석이란 개발하려고 하는 제품의 특성 (characteristics)에 관한 데이터를 제시하는 것으로 크게 미생물학적 안전성, 세포의 순도 및 확인, 세포의 임상적 유효성을 정량적으로 표현해 줄 수 있는 역가에 관한 자료를 제출한다. (2) 세포의 수집과 배양방법 세포배양을 위한 수집/가공/배양 조건과 관련된 방법을 기술하고 세포배양에 사용되는 배양배지 (culture media)의 품질 및 허용기준, 제조과정 중 시험에 대해서도 자료를 제출한다. 동종세포치료제는 다른 사람으로부터 감염될 수 있는 질환을 사전에 방지하기 위한 기증자 선별시험을 수행하고 그 결과를 제출하여야 한다. 세포배양 중 사용되는 원료 중 동물유래 원료에 대해서는 동물유래 물질에 대한 특정 병원체 (예. 소해면상뇌증 (BSE), 동물유래 바이러스 등)에 대한 오염이 없음을 증명하는 자료를 제출하여야 한다. 중간단계에서 이용된 시약이 최종제품에 잔류하는 정도를 확인하기 위해 실시되는 시험에 대한 기술이 있어야 한다. (3) 세포은행 제조과정 중 Master cell bank (MCB) 및 Working cell bank (WCB)를 수립한다면 세포은행에 관한 모든 자료를 제출하여야 한다. MCB의 경우 미생물학적인 오염 여부, 세포의 물리화학적 특성 (morphology, genotype, phenotype) 분석, 세포의 냉동보관과 관련한 자료, 냉동보관 이후 세포의 생존도 및 계대배양에 따른 유전적 또는 표현형의 안정성에 대해서도 자료를 제출한다. WCB의 특성규명을 위한 정보는 MCB의 경우만큼 광범위 하지는 않으며 MCB에 대한 정보가 이미 충분하다면 무균, 마이코플라스마, 확인 및 세포생존율 등에 관해 시험한 자료로 갈음할 수 있다. (4) 기준 및 시험방법 기준 및 시험방법은 제품의 일관성 및 품질을 보증하기 위한 것으로 매 생산 로트별로 시험하고 그 결과가 기준에 충족됨을 확인하기 위한 것이다. 세포치료제에 대한 기준및시험방법 항목으로는 제품의 특성을 확인하기 위한 확인, 순도, 생존율, 역가, 안전성을 보증하기 위한 미생물학적 시험으로 무균, 마이코플라스마, 외래바이러스 부정시험, 엔도톡신 등이 있다. 세포치료제의 경우 제품 자체가 환자 개개인에 대한 맞춤의약품이기 때문에 최종제품의 품질시험 만으로 제품의 안전성과 품질을 보증할 수 없는 점이 문제로 지적되고 있다. 따라서 제조과정 자체를 안전하게 확보함으로서 제품과 환자를 보호해야 하며 이를 위해서는 제품의 특성분석, 제조과정 관리, 제조변경을 극복할 수 있는 품질관리 프로그램이 중요하다. 2. 세포치료제의 안전성·유효성 평가 시 고려사항 세포치료제는 첨단의 생명공학기술을 이용하여 인류의 난치성 질병을 치료하고자 하는 새로운 형태의 의약품으로 기존의 화학물질 의약품과는 다른 개념을 가지고 안전성·유효성에 대하여 평가가 이루어져야만 적절한 평가가 이루어질 수 있다. 세포치료제의 안전성·유효성 평가시 고려사항은 크게 비임상과 임상시험으로 나누어 볼 수 있다. 비임상시험은 임상시험 시작 이전뿐만 아니라 개발 전 과정을 통하여 사람에게 미칠 수 있는 독성학적·약리학적 영향을 결정하기 위하여 실시된다. 비임상 독성 연구의 목적은 임상시험에서 최초 투여용량을 설정하며 투여용량을 증가시킬 경우 용량 증가를 계획하는 데 적절한 정보를 제공함에 있다. 또한 비임상 연구를 통해 세포치료제의 표적장기를 결정하여 임상시험에서 검사할 독성평가항목의 결정을 위한 자료를 제공할 수 있으며, 독성을 나타낼 위험성이 큰 대상 환자군을 결정할 수 있다. 비임상 약리 연구의 목적은 사람에서의 유효성반응을 예측하고, 임상시험에서의 유효한 투여용법 (투여경로, 투여횟수 등) 및 용량을 결정하며, 효과발현의 작용기전 및 신체 각 부위 (계) 및 기능 등에 미치는 영향을 관찰함에 있다. 비임상 독성 및 약리시험의 시험계획을 위해서 고려해야 할 사항으로는 1)투여하고자 하는 세포군 2)임상의 효능·효과와 제품군을 가장 잘 반영할 수 있는 동물 종 및 생리적인 조건 3)투여 용량, 투여 경로, 투여횟수, 제형 등이 있다. 세포치료제는 독특하면서도 다양한 본질을 갖고 있기 때문에, 전통적인 약리시험 또는 독성시험은 세포치료제의 안전성과 생물학적 활성을 결정하는데 적절하지 않을 수도 있다. 따라서 비임상 연구를 시작하기 전 식품의약품안전청의 심사 평가 담당자와 충분히 상담한 후에 수행하기를 권고한다. 긴급한 모집을 필요로 하는 환자에 대한 임상시험의 경우도 적절한 비임상 시험이 반드시 선행되어야 한다. 특히, 세포증식 기능을 갖는 줄기세포 등의 경우에는 종양형성 가능성(tumorigenicity)에 대하여 충분히 고찰하여야 한다. 세포치료제 비임상시험의 경우 독성시험을 효력시험과의 조합시험으로 디자인하는 것이 고려될 수 있다. 효력시험과의 조합시험법이라 함은, 효력모델에서 독성학적 지표를 확인하는 독성시험을 말한다. 세포치료제 역시 “의약품”으로써 관리되고 있으므로 임상시험성적에 관한 자료는 식약청이 지정한 임상시험실시기관에서 실시한 것으로 의약품임상시험관리기준에 적합한 자료가 제출되어야 한다. 보다 구체적인 자료 제출요건 및 개발단계별 임상시험의 형태 및 종류 등은 생물학적제제 등 허가 및 심사에 관한 규정 및 의약품임상시험관리기준을 참고한다. 세포치료제, 특히 이종세포치료제의 경우 동물매개성 감염증과 같은 잠재적인 위험성 등 심각한 공중보건상의 위험 요소를 가지고 있으므로 안전성에 대한 보증이 확실히 증명될 수 있을 때를 제외하고는, 대체치료가 가용하지 않은 환자로서 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 가진 환자에게 제한적으로 적용할 필요가 있다. 또한 장기간의 추적조사를 위한 내용이 임상시험계획에 포함되어야 하며, 임상시험계획에 따라 장기간의 추적조사를 실시하여야 한다. 3. 결론 21세기는 새로운 생명공학 기술을 이용한 난치성 질병치료에 획기적인 의약품이 속속 개발될 것으로 기대되고 있으며 그 중에서도 세포치료제 분야는 차세대 의약품으로 각광을 받고 있다. 예를 들어 줄기세포의 응용을 통한 난치병 정복의 노력은 심혈관계, 신경계, 혈액 및 면역계, 유전병, 간질환, 내분비 질환, 골, 연골, 피부질환 등 의학의 거의 모든 영역에서 변화를 일으키고 있다. 이렇듯 새로운 종류의 세포치료제가 개발됨에 따라 품질·안전성·유효성 평가 시 고려사항과 평가방법들이 다양하게 변화할 것이다. 앞으로 식약청에서는 세포치료제와 관련된 정책 발전을 위하여 산·학·연 협의를 통한 유기적인 심사평가 체계 확립에 노력하고, 각계 단체의 조언과 제안의 수용을 통해 세포치료제에 대한 과학적이고도 체계적인 관리를 수행할 것이다.

2005-09-14 11:51

[제약·마케팅] <3> 생물의약품의 임상평가

2005-09-07 10:38

[제약·마케팅] 생명공학의약품의 세포기질 관리와 바이러스 검증

생명공학의약품은 생명공학기술을 이용하여 생산되는 의약품으로서 세포기질 및 생명공학의약품 관련 바이러스의 안전관리는 생명공학 의약품 생산에 있어 가장 핵심적인 요소로서 이에 대한 철저한 관리 없이는 우수한 품질의 생명공학의약품 생산이 불가능하다. 1. 세포기질 관리 1) 세포기질의 정의 세포기질이란 재조합의약품이나 세포배양의약품의 제조 소재로서 세균, 진균, 효모 같은 미생물세포나 사람 또는 동물 유래의 세포주로서 보통 세포은행 시스템을 가지며 의약품을 생산하는 능력을 가진 것으로 정의할 수 있다. 세포기질은 모세포주를 선택하고 세포융합, 유전자이입, 선택, 콜로니분리, 클로닝, 유전자증폭 등의 과정을 거쳐 원하는 특성을 개발하여 제조하며 재조합 DNA 기술응용 의약품, 비재조합의약품(또는 백신), 하이브리도마 의약품의 3가지 유형으로 분류할 수 있다. 2) 세포기질의 고려사항 이러한 세포기질 관리에 참고할 만한 지침서는 FDA 지침서 "Points to consider in the characterization of Cell lines used to produce Biologicals.(1993)"와 ICH 지침서 "Derivation and characterization of Cell substrates used for production of Biotechnological / Biological Products.(1997)" 및 WHO 지침서 "Requirements for the use of Animal Cells as in vitro substrates for the production of Biologicals.(1998)"와 이를 토대로 작성한 식약청 지침서 "생물의약품의 생산에 사용되는 세포기질 관리 가이드(2002)"를 참고할 수 있으며 이 지침서들은 의약품의 품질관리를 효과적으로 하기 위한 세포기질의 취급에 관한 적절한 관리를 목적으로 한다. 또한 유전자의 안전성에 대한 지침서는 ICH Q5B "Quality of biotechnological products : Analysis of the expression construct in cells used for production of rDNA derived protein products"를 참고하며, 이 지침서는 재조합 DNA 단백질의 제조에 이용하는 세포 중의 유전자발현 구성체의 해석을 통하여 재조합 의약품의 품질확보 및 생산의 항상성을 도모하는 것을 목적으로 하며 바이러스 안전성 평가에 대한 지침서는 ICH Q5A "Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin" 및 이를 근거로 작성한 "세포주로부터 개발한 생물공학제제의 바이러스 안전성 평가 가이드"를 참고하며, 이들 지침서는 바이러스 시험과 바이러스 clearance 평가에 필요한 시험을 어떻게 고안 할 것인지를 목적으로 한다. 이러한 지침서를 토대로 세포기질의 출처, 기원, 배양내력에는 출처 및 각 세포주의 기원에 대한 각 사항에 대한 언급이 있어야 하며 특히 배양내력에는 세포의 분리방법, in vitro 세포배양 과정, 세포주의 확립에 사용한 과정, 유전자 조작이나 선택(Selection), 확인, 특성, 내인성 또는 외래성 미생물 시험 결과, 배양기간의 수치화에 대한 내용이 언급되어야 할 것이다. 2. 세포은행 관리 1) 세포은행의 정의 세포은행은 세포들을 확장 배양한 후 pooling 하여 소분하고 이것을 정해진 조건에서 저장, 보관하는 것을 말하며 종세포주 은행(MCB)으로 부터 제조용세포주 은행(WCB)을 제조하는 2단계 세포은행 시스템은 의약품을 지속적으로 제조하는데 있어 가장 실제적인 방법이나 경우에 따라 제조용 세포은행을 제조하지 않고 마스터 세포은행만을 사용하는 단일 세포은행 시스템을 사용하는 경우도 있다. 2) 세포은행의 고려사항 세포은행 제조에 있어서는 오염의 예방원칙이 적용되는지, 세포은행 시스템의 유형 및 규모, 사용되는 용기, 밀봉수단, 동결보호제, 배지와 저장조건 그리고 예방조치 계획 등의 사항에 대해 고려해야 한다. 이러한 과정을 거쳐 은행화 된 세포기질의 특성결정 및 품질평가 시험은 생명공학의약품의 품질을 확보하는데 있어서 필수적인 요소인데 종세포주 은행과 제조용세포주 은행에 대한 확인, 순도시험을 통해 세포기질의 특성을 명확히 하여 순도를 확립하며 종양 유발성, 핵형분석 시험을 추가하는 것이 적절한 경우도 있으며 안정성 시험 또한 수행해야 한다. (1) 확인시험 후생동물세포인 경우 형태분석, 동종효소분석, 핵형분석, 종특이적 항혈청의 이용, 고유 세포주 특유의 marker 존재 입증, 목적단백질의 발현에 대한 시험 등이 있으며 미생물세포인 경우 증식 특성분석, 목적단백질의 발현에 대한 시험 등이 있다. (2) 순도시험 종세포주 은행 및 제조용 세포주 은행이 생물학적으로 순수하다고 평가하는 것은 세포은행 제조의 핵심이며 검색계에 존재할 가능성이 있는 시약 및 항생물질이 외래성 미생물 오염의 검출계에 영향을 줄 수 있다는 것을 고려해야 한다. (3) 안전성시험 안전성 시험은 첫째, 목적단백질을 항상 생산할 수 있는가에 대한 것으로서 발현구조체의 일관성, 불변성, 유전형, 형태적, 생화학적 지표 등에 대한 시험을 수행하여야 하며 두 번째, 정해진 조건하에서 보존기간 중에 생산능력을 유지하고 있는가에 대한 것이다. (4) 핵형분석 및 종양유발성 시험 주로 새로운 세포주의 특성을 결정하거나 살아있는 세포의 잔존여부를 배제할 수 없거나 정제공정이 거의 없는 제품 (생바이러스 백신)의 경우에 필요한 시험이다. (5) 일차배양세포 세포기질의 확립시에 사용된 기원조직 및 기타 동물유래 원료 물질에 관한 정보와 생산물의 안전성을 보증하기 위해 실시하는 시험에 관한 사항들이 언급 되어야 한다. 또한 외래성 미생물 부정시험이 동시적으로 실시해야 한다. 3. 바이러스 안전성 평가 1) 바이러스 안전성 평가의 정의 바이러스 안전성 평가는 바이러스 오염에 대하여 검사, 제거, 불활화검증을 통하여 제제의 안전성을 입증하는 것으로 정의할 수 있으며 생명공학의약품이나 생물체 유래 물질로부터 개발한 의약품에까지 적용할 수 있다. 2) 바이러스 안전성 평가의 고려사항 바이러스 오염의 가능성 및 세포기질 등에 대한 바이러스의 존재유무, 종류, 성질들에 대하여 검토하고 바이러스의 사람에 대한 유해성을 검토, 확인해야 하며 미정제 벌크 등에 있어서도 바이러스의 부정시험을 실시해야 한다. 바이러스 제거를 최대한 달성하기 위하여 제조공정 중에 바이러스의 제거를 위한 각종 방법을 사용해야 하며 또한 이에 대한 평가를 시행해야 한다. (1) 바이러스 오염에 대한 고려사항 바이러스 오염은 세포주로부터 기인하는 것과 제조공정 중에 바이러스가 오염되어 기인하는 것이 있다. 사람에게 감염성이나 병원성을 나타내는 바이러스가 없는 세포나 제조관련물질을 선택함과 동시에 이들에 대한 철저한 스크리닝을 하는 것은 무엇보다 먼저 실시해야할 기본적인 접근 방법이다. 또한, 세포주 적합성 시험은 마스터 세포은행, 제조용 세포은행, in vitro 세포주령 상한까지 배양된 세포 등의 각 세포수준에서 한번은 실시해야 한다. 그러나, 이러한 세포수준의 시험결과 바이러스가 만약 검출되었을 경우 그 세포주의 사용여부는 case by case로 고려, 판단하게 되며 특히 바이러스 시험결과 등을 토대로 risk/benefit 의 관점에서 판단하게 된다. (2) 바이러스 제거에 대한 고려사항 바이러스 제거의 목적은 바이러스 제거에 유효하다고 생각되는 공정에 대하여 평가하는 것이며 이들 각 공정을 합쳐 전체적으로 바이러스가 어느 정도 감소하였는지를 정량적으로 평가하는 것이다. 바이러스 제거에는 예측되는 바이러스에 관하여 제조공정이 가진 제거 능력을 해석하는 바이러스 제거 공정평가와 확실하게 예측되는 바이러스 이외의 바이러스에 대한 제거능력을 발휘한다는 면에서의 특성을 해석하는 2가지 접근방법이 있다. 바이러스 제거 과정에 있어서 바이러스를 선택할 때 고려해야 할 사항에 대해서 살펴보면 i) Relevant virus : 세포기질 또는 시약 등에 오염 가능한 바이러스이거나 같은 종의 바이러스 선택, ii) Specific model virus : Relevant virus가 유용하지 않거나 공정평가에 알맞지 않을 때 같은 속 또는 과 혹은 비슷한 물리학적, 화학적 특성을 가진 바이러스 선택, iii) Non-specific model virus : 제거공정의 특성을 결정하는 것이 목적일 때 물리적 처리나 화학적 처리에 현저한 저항성을 보이는 바이러스를 선택, 이러한 사항들을 고려하여 선택하며 실제 바이러스 선택할 경우 각 product에 해당하는 virus는 아래의 표에 나타내었다.(표 1) 표 1. 바이러스의 선택 Products Viruses Rodent cells X-MuLV, pRV, Reo3, MVM Blood products HIV, HAV, BVDV, PPV, PRV, WNV Porcine products PRV, PPV, X-MuLV, Reo3 이러한 바이러스 clearance에 대한 검증에서는 공정의 scale down에 대한 검증이 이루어져야 하며, 바이러스 종이나 제거과정에 대한 작은 변화가 큰 영향을 끼침을 고려해야 한다. 또한 바이러스 제거기작과 불활화의 kinetics에 대해서도 밝혀야 하며 바이러스 제거 과정 관련 특성의 이해가 반드시 필요하다. 4. 필요성 생명공학 의약품은 기존의 합성 의약품에 비해 훨씬 복잡한 공정과정에 의해 생산되며 이의 관리와 고려사항은 기존의 의약품과는 비교할 수 없다. 위에서 언급한 이러한 일련의 고려사항들은 복잡하고 시간 소모적이며 고비용이 요구되나 안전성이 보장되며 우수한 품질의 생명공학 의약품을 생산하기 위해서는 반드시 선행되어야 하며 이러한 전제조건을 통해서만 국내 생산 생명공학 의약품을 통한 국민 보건향상 및 국제 경쟁력 확보를 기대할 수 있을 것이다.

2005-08-31 16:53

[제약·마케팅] 생명공학의약품의 허가과정

들어가며 바이오산업의 급속한 발전 속에 전 세계는 제품개발 및 시장 선점을 위해 치열하게 경쟁하고 있다. 특히 생명공학의약품은 그 잠재적인 사업기반과 시장성을 감안할 때 21세기 바이오산업을 주도할 것으로 전망되고 있다. 국내에서도 정부의 적극적인 지원과 연구·개발자들의 활발한 연구로 재조합 의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 단클론항체, 바이오칩 등과 같은 생명공학 의약품이 연구·개발되고 있으며 특히 세포치료나 복제기술과 같은 첨단 생명공학 분야 기술은 세계적 수준으로 상당한 경쟁력을 갖고 있는 것으로 평가되고 있다. 그러나 모든 의약품의 개발이 그러하듯 세계수준의 기술과 정부의 아낌없는 투자가 고부가가치의 생명공학의약품의 탄생이라는 결실을 맺기 위해서는 제품의 품질 평가, 안전성·유효성 평가 등 인허가 과정을 거쳐야만 하는 현실 속에서 관련 연구자나 업계의 인허가과정에 대한 충분한 이해가 매우 중요한 과제임은 두말할 나위도 없다. 이에 본지는 최근 생명공학의약품 허가규정에 대한 이해를 높여 제품화 단계에 소요되는 시간과 비용을 줄이고, 국내 첨단생명공학의약품이 국제시장에 적시에 진출함으로써, 생명공학 산업이 우리경제를 이끌어 갈 핵심전략산업으로 자리매김 하는데 도움을 주고자 식약청의 생명공학의약품 인허가 과정을 직접 담당하는 관계자들이 직접 작성한 인허가과정에 대한 소개문을 6회에 걸쳐 연재한다. <편집자 주> <연재 순서> 1. 생명공학의약품의 허가과정 2. 생명공학의약품의 세포기질 관리와 바이러스 검증 3. 생물의약품의 임상평가 4. 세포치료제 심사평가시 고려사항 5. 유전자치료제의 우수 심사 기준 6. 바이오칩의 개발현황 및 평가방향 1. 생명공학의약품의 허가과정 바이오 분야가 미래에 점유하게 될 중요성은 산업적으로나 사회적으로 이미 충분하게 공감되어 있다고 보인다. 우리나라도 이미 차세대 10대 성장동력 산업 중 하나로 바이오신약/장기를 지정하고 이를 위한 각종 전략을 수립추진 중에 있으며, 줄기세포 치료제 등 새로운 바이오신약 등을 이용한 희귀/난치 질환에의 적용은 현 의료수준에서 한계를 보였던 분야에 새로운 가능성을 열어가고 있다. 이와 같은 바이오 의약품 분야에서 식약청의 정책목표는 두 가지로 요약될 수 있다. 첫째 바이오 의약품 산업이 활성화되고 이를 기반으로 국부창출의 원동력이 될 수 있도록 하는 것으로, 이는 식약청 바이오 의약품의 허가, 관리에 대한 평가수준 제고를 통해 국가경쟁력을 확보함으로서 이루어질 수 있을 것으로 보인다. 둘째 바이오 의약품에 의한 환자치료 등 사회적 혜택을 강화할 수 있도록 하는 것으로서 이는 빠르게 변화하고 있는 현실과 법이라는 이론과의 간격축소를 통해 가능해질 것으로 보인다. 준비 에측성 확보ㆍ법령 정비로 경쟁력 확보 첨단분야 전문 평가자 갖춰 과학성ㆍ신속성 동시 마련해야 현재 바이오 의약품 분야의 평가 및 허가를 위해서는 식약청 내 3개의 조직이 관여하고 있다. 즉 바이오 제품의 허가, 사전상담 및 종합조정 기능은 의약품안전국 생물의약품과에서 담당하고 있으며, 품질평가 및 안전성 유효성 평가는 생물의약품평가부내 생명공학의약품과 및 생물의약품평가과에서 각각 담당하고 있다. 이밖에 바이오 분야의 연구개발이 주로 벤처 등에 의해 주도되고 있는 만큼 평가준비 등과 관련한 지원을 위해 BT 애로사항 처리센타, 사이버 교육 및 민원후견 회의 개최를 독성연구원 생명공학지원과에서 담당하고 있다 일반적으로 허가과정은 의약품안전국의 종합조정 하에 사전상담으로 시작되며 이러한 사전상담과 품목의 성격에 따라 IND 혹은 NDA 과정을 거쳐 허가여부가 결정되고, 전임상과 임상 1,2,3상을 거치면서 품질관리 체계 또한 최종허가단계에서는 완성된 상태로 종료된다. 바이오 분야의 국가경쟁력 확보를 위해서는 여러 가지 요소가 작용하고 있다. 즉 기초과학기술의 경쟁력, 연구/개발을 위한 자본, 산업화과정에 필요한 임상시험 기관 등 각종 인프라, 국제수준의 안전평가 능력 등 다양한 분야에서의 경쟁력이 결국 국가경쟁력으로 나타나게 될 것이다. 이중 식약청은 산업화를 위한 최종관문으로서 바이오 제품의 안전평가를 담당하고 있다. 식약청이 관여하고 있는 안전평가분야에서의 국제경쟁력 확보를 위해서는 3가지 요소에 대한 경쟁력이 있어야 할 것으로 보인다. 첫째 업계의 준비예측성을 제고시킬 수 있는 시스템을 확보하여야 한다. 즉 각종 가이드라인, 사전상담제 등을 통해 벤쳐 등이 바이오 연구성과를 산업화하기 위해 준비하는 과정에서 불필요한 투자를 방지하고 업계의 준비시간을 단축시킬 수 있도록 하는 것이 필요하다. 둘째 법령의 투명성을 확보하는 것이 필요하다. 분야별로 세분화된 평가기준 및 관련법규를 마련함으로써 평가자의 자의적 해석 또는 보수적 법령해석(제출 요구자료 증대)를 방지할 수 있도록 법령의 세분화, 명확화가 필요하다. 셋째 해당 첨단분야의 전문평가자가 있어 과학적 토대 위에 의사결정을 신속히 함으로써 세계시장을 선점 할 수 있어야 한다. 즉 안전평가의 과학성과 신속성을 동시에 확보할 수 있어야 하겠다. 식약청에서는 이를 해소하기 위하여 그간 크게 3가지의 전략을 추진해오고 있다. 즉 준비된 규제와 신속한 평가체계 구축 그리고 국제수준의 평가능력확보를 목표로 각종 사업을 활발하게 전개하고 있다. 첫째 그간 기다리던 규제에서 준비된 규제(prepared regulation)로 전환하고 있다. 이는 업계의 사전준비 예측력 제고를 주요사업으로 두고 있으며 이를 위하여 식약청 홈페이지에 BT 방을 개설하여 실시간 질의 응답이 가능하도록 하고, 또한 BT분야 애로사항 처리센타 운영, 사전상담 활성화를 도모하고 있다. 또한 각종 가이드라인 제정을 통해 관련규정을 정비함으로써 법령의 투명성을 제고하고 있으며 2005년 이후부터 총 5년간 핵심이 되는 가이드라인 65개를 제정함으로써 산업화를 추진중인 주요품목에 대한 평가방침과 가이드라인을 사전에 확보하고자 한다. 둘째 신속한 평가체계 구축을 위해서 외부전문가를 활용한 각종 협의체를 활성화하여 운영하고 있다. 즉 유전자치료제 평가위원회, 생명공학제품 평가위원회, 세포치료제 협의체, 면역세포치료제 협의체, 이종장기 협의체 등을 전문가 협의체서 활용하고 있으며, 아울러 바이오제품 산업화추진을 위한 지침을 제정하여 민원후견을 통한 허가신청부터 최종 허가까지의 mentoring도 활성화하였다. 또한 복합제품의 경우 허가 전담부서의 부재로 인한 혼선등을 방지하기 위하여 다기능제품 신속처리지침을 마련하여 효율적인 평가 및 업무처리가 이루어 질 수 있도록 하였다. 셋째 국제수준의 평가능력확보를 위해서 분야별 전문가 양성을 위한 교육 프로그램을 마련중에 있으며 또한 의약품 등 허가심사자 교육프로그램신설, GRP (Good Review Practice) 제도 도입, CTD (Common Technical Document) 제도 도입 등 평가수준 제고를 위한 각종 조치를 추진 중에 있다. 향후 전개될 바이오 의약품의 산업화 패러다임에서 식약청의 주요임무는 빠르게 변화되고 있는 바이오 분야의 수요에 대하여 과학적 유효성/안전성 평가를 통해 산업화가능 여부를 판단하는 역할을 하게 될 것이다. 이 과정에서 새로운 패러다임을 가진 바이오 분야의 현실과 관련 법령사이의 괴리를 최대한 효율적으로 축소함으로써 바이오 의약품에 의한 비용절감, 실제임상활용, 불치/난치 영역에 대한 접근이 원활히 이루어지도록 하는 것과 이를 통해 바이오 의약품 산업화가 신속하게 이루어져 국제경쟁력을 가질 수 있도록 하는 것이 결국 미래의 바이오 분야 국가경쟁력과 직결되는 요소가 될 것이다

2005-08-24 16:23

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