의약품의 시판 후 안전성 관리가 정형화된 조사 수행에서 개별 제품의 위험 특성과 미해결 안전성 문제를 중심으로 연구 필요성과 방법을 결정하는 방향으로 변화하고 있다. 일본에서는 환자를 직접 등록해 추적하는 전례조사뿐 아니라 기존 의료데이터를 활용한 연구, 추가 조사 없이 일상적인 약물감시만 수행하는 방식까지 다양한 접근이 적용되고 있다.

특히 허가 이후 모든 제품에 동일한 형태의 시판 후 조사(PMS)를 적용하기보다 의약품 위해성 관리계획(RMP)에 포함된 안전성 우려를 구체화하고, 이를 확인하기 위한 추가 연구가 실제로 필요한지 판단하는 것이 중요하다는 설명이다.

다케다제약 김응선 리드(Eungsun Kim, CPASS Lead)는 지난 23일 서울 센트럴포스트타워에서 열린 'DIA Korea RMP Forum'에서 'Japan PMS and Global PASS, Case Studies from Takeda'를 주제로 발표하며 일본의 실제 시판 후 안전성 연구 사례와 글로벌 규제 환경의 변화를 소개했다.

김 리드는 일본에서 진행된 세 가지 사례를 중심으로 서로 다른 연구 설계가 선택된 배경을 설명하고, 유럽과 미국, 중국의 시판 후 안전성 관리 체계를 비교했다. 발표에서는 구체적인 제품명과 적응증을 공개하지 않고 연구 필요성과 설계 방법을 결정하는 과정에 초점을 맞췄다.

일본 PMS, 2024년 이후 안전성 우려에 따른 연구 설계 강조
김 리드에 따르면 일본의 PMS는 2024년 규제 변화를 계기로 개별 제품의 안전성 우려에 따라 연구 필요성과 적절한 설계를 판단하는 방향으로 변화하고 있다.

과거에는 시판 후 사용성적조사를 수행하는 경우가 많았지만, 최근에는 RMP에 제시된 안전성 우려와 기존에 확보된 근거를 검토해 추가 연구의 필요성을 결정하는 접근이 강조되고 있다는 설명이다.

특히 안전성 프로파일이 충분히 확인된 제품에 대해서는 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)와 협의를 거쳐 별도의 추가 약물감시 활동 없이 일상적인 약물감시(Routine Pharmacovigilance, Routine PV)만 수행하는 사례도 나타나고 있다고 소개했다.

김 리드는 일본의 연구 기획 과정을 크게 네 단계로 설명했다.

먼저 허가 후 명확히 해야 할 안전성 우려를 구체화하고, 일상적인 약물감시로 충분한지 또는 추가 연구가 필요한지 판단한다. 이어 연구가 필요하다면 임상시험, 관찰조사, 데이터베이스 연구 가운데 과학적으로 적절한 방법을 검토하고, 이를 토대로 구체적인 연구계획서를 작성하는 방식이다.

허가 신청 준비 단계에서는 임상시험에서 확보된 환자 노출 경험과 정보가 부족한 환자군, RMP에 포함된 안전성 우려 등을 검토한다. 이후 허가 심사 과정에서 PMDA와 연구 질문, 대상 환자, 자료원, 연구 설계 및 목표 환자 수의 근거 등을 논의할 수 있다.

김 리드는 연구계획서를 먼저 작성한 뒤 연구의 필요성을 설명하기보다, 추가 연구가 필요한 이유와 적절한 방법을 먼저 검토하는 것이 중요하다고 강조했다.

그는 한국의 기존 PMS에서도 진료 현장의 환자 정보를 폭넓게 수집하면 안전성 정보를 확인할 수 있을 것으로 기대하는 경우가 많았다고 설명했다.

그러나 구체적으로 무엇을 확인하려는지 정하지 않은 상태에서 자료를 수집하면 조사가 종료된 이후에도 중요한 안전성 질문에 답하지 못할 수 있다고 지적했다.

다케다의 세 가지 사례…같은 안전성 관리, 서로 다른 연구 설계
김 리드가 제시한 첫 번째 사례는 일본에서의 임상 경험과 환자 수가 제한적이었던 제품이다.

이 사례에서는 허가 이후 일본의 실제 진료 환경에서 어떤 환자에게 약물이 사용되고, 어떠한 안전성 사건이 발생하는지를 확인할 필요가 있었다.

현지에서 사전에 확보된 자료가 부족했기 때문에 일부 환자만 선택하는 방식보다 계획된 범위에서 가능한 모든 투여 환자를 등록해 추적하는 전례조사 방식이 적절하다고 판단했다.

이에 참여 의료기관에서 적합한 환자를 직접 등록하고 추적하는 방식으로 연구를 진행했다. 연구계획서에서 허용하는 범위에서는 이미 치료를 시작한 환자도 등록할 수 있도록 했다.

김 리드는 전례조사가 다른 연구 방법보다 철저하기 때문에 선택된 것이 아니라, 환자 수가 적고 현지 약물 노출 경험이 제한적이라는 자료 공백의 특성이 설계에 반영된 것이라고 설명했다.

다만 전례조사라는 명칭 자체가 모든 환자의 완전한 등록을 보장하는 것은 아니며, 의료기관의 참여 가능성과 환자 추적의 실현 가능성도 검토해야 한다고 덧붙였다.

이어진 질의응답에서는 해당 제품이 희귀질환 관련 약물이라는 점도 설명했다. 일본에서 임상시험이 진행됐지만 확보된 자료가 충분하다고 판단되지 않아 추가적인 전례조사를 실시했다는 것이다.

또한 이 사례에는 2024년 규제 변화 이전 일본에서 희귀질환 의약품을 대상으로 전례조사가 많이 수행됐던 배경도 영향을 미쳤다고 언급했다.

두 번째 사례는 허가 전 약물 노출 환자가 충분하지 않아 시판 후 안전성을 추가로 확인할 필요가 있었지만, 새로운 환자를 직접 등록하는 방식을 선택하지 않은 경우다.

연구진은 먼저 치료 환자에서 사전에 정의한 안전성 사건이 얼마나 발생하는지, 해당 사건이 어떠한 특성을 가진 환자에게 나타나는지를 연구 질문으로 설정했다.

이후 해당 질문에 답할 수 있는 기존 레지스트리나 데이터베이스가 있는지 검토했다.

그 결과 환자의 진단과 치료 이력, 관심 있는 안전성 사건 및 추적 기간을 확인할 수 있는 레지스트리를 확보했고, 이를 활용한 데이터베이스 연구를 선택했다.

김 리드는 기존 레지스트리가 존재한다는 사실만으로 연구에 적합하다고 판단해서는 안 된다고 강조했다.

연구에 필요한 환자가 충분히 포함돼 있는지, 약물 사용 시점을 정확하게 확인할 수 있는지, 관심 사건에 대한 자료와 추적 기간이 충분한지 등을 사전에 검증해야 한다는 설명이다.

또한 해당 연구는 레지스트리에 포함된 치료 환자에서 안전성 사건이 어떻게 관찰됐는지 설명하는 것이 목적이며, 비교군 없이 특정 사건이 약물에 의해 발생했다고 단정하는 연구는 아니었다고 부연했다.

반면 세 번째 사례에서는 추가적인 시판 후 연구를 진행하지 않는 것으로 결정했다.

기존 임상시험 자료를 검토한 결과 제한된 사용 범위에서 안전성 프로파일이 충분히 확인됐고, 새로운 연구를 통해 답해야 할 구체적인 미해결 안전성 질문이 확인되지 않았기 때문이다.

이에 추가 약물감시 활동 없이 일상적인 약물감시만 수행하는 방향을 제안했으며, PMDA도 RMP 검토 과정에서 해당 접근에 동의했다고 설명했다.

다만 김 리드는 추가 PMS를 진행하지 않는 것이 안전성 관리를 중단한다는 의미는 아니라고 강조했다. 알려진 위험에 대한 모니터링과 위험 최소화 활동은 지속적으로 수행된다는 것이다.

세 사례는 모두 의약품 안전성을 관리한다는 목표는 같았지만, 필요한 근거와 활용 가능한 자료에 따라 서로 다른 결론에 도달했다.

김 리드는 모든 제품에서 같은 형태의 PMS를 수행하기보다 선택한 연구 설계가 해당 안전성 질문에 적합한 이유를 설명할 수 있어야 한다고 강조했다.

유럽·미국도 데이터 기반 연구 활용…중국은 연구 설계 다양화
김 리드는 일본 사례에 이어 유럽과 미국, 중국에서도 연구 목적과 안전성 우려에 따라 다양한 시판 후 연구 방법이 적용되고 있다고 설명했다.

유럽에서는 시판 후 안전성 연구(PASS)를 통해 의약품의 위험을 확인하거나 특성화·정량화하고, 제품의 안전성 프로파일 및 위험 최소화 조치의 효과 등을 평가한다.

연구가 허가 조건으로 부과된 것인지, RMP에서 요구되는 추가 약물감시 활동인지에 따라 규제상 분류가 달라질 수 있지만, 이러한 구분과 실제 연구 설계는 별도로 고려해야 한다는 설명이다.

다케다에서 진행하는 유럽 PASS 역시 위험을 확인하거나 특성화하는 연구가 많은 비중을 차지하고 있으며, 기존에는 전향적 연구가 많았지만 최근에는 후향적 의무기록 검토와 데이터베이스 연구도 활발하게 진행되고 있다고 소개했다.

미국에서는 시판 후 연구를 PMR(Postmarketing Requirement)과 PMC(Postmarketing Commitment)로 구분한다.

PMR은 관련 법령이나 규정에 따라 수행해야 하는 연구이며, PMC는 기업이 자발적으로 수행하기로 약속한 연구에 해당한다.

김 리드는 PMR과 PMC가 반드시 안전성 연구에 국한되는 것은 아니며, 유효성이나 효과성 관련 연구도 포함될 수 있다고 설명했다.

미국에서 다케다가 진행하는 연구에는 데이터베이스를 활용하는 사례가 많고, 미국 규제당국이 임신 관련 연구를 특히 중요하게 다루고 있다는 점도 언급했다.

중국의 경우 2021년을 기점으로 시판 후 연구 요구사항에서 변화가 나타났다고 소개했다.

초기에는 약동학 자료를 포함한 임상시험 등 특정 연구 방식에 대한 요구가 있었지만, 최근에는 다양한 연구 설계를 허용하고 기업의 의견을 적극적으로 반영하는 방향으로 변화하고 있다는 설명이다.

특히 김 리드는 2025년부터 연구 설계의 다양성을 수용하는 움직임이 확대됐고, 2026년에는 추가적인 약물감시 활동 없이 승인되는 사례도 나타나기 시작했다고 전했다.

한국 PMS도 자료 수집보다 안전성 질문 구체화가 우선
김 리드는 일본과 유럽, 미국, 중국의 제도적 명칭과 규제 절차는 다르지만 시판 후 연구를 기획할 때 참고할 수 있는 공통적인 접근이 있다고 설명했다.

먼저 어떤 안전성 질문에 답해야 하는지 명확히 하고, 해당 질문을 해결하기 위해 추가적인 근거가 필요한지 판단해야 한다는 것이다.

예를 들어 RMP에서 중요한 확인된 위험(Important Identified Risk)으로 분류된 안전성 문제라면 단순히 이상사례를 수집하는 데 그치지 않고, 어떤 검사 수치와 임상 결과를 확인할 것인지, 언제 측정할 것인지, 다른 원인은 어떻게 검토할 것인지를 사전에 정해야 한다고 설명했다.

위험 증가 여부를 확인하려면 적절한 비교군과 자료원의 선정 역시 중요하다고 강조했다.

기존 자료만으로 연구 질문에 답할 수 있다면 데이터베이스 연구를 고려할 수 있고, 새로운 환자 추적이 필요하다면 그에 적합한 조사 방식을 선택해야 한다는 설명이다. 추가적인 연구가 필요하지 않다고 판단한 경우에도 그 이유를 명확하게 제시할 수 있어야 한다고 덧붙였다.

김 리드는 이러한 접근이 한국 PMS에서도 참고할 수 있는 부분이라고 평가했다.

관행적으로 일정 수의 환자 자료를 수집하는 데서 출발하기보다 RMP에 제시된 안전성 우려 가운데 무엇이 아직 불확실한지 먼저 정의해야 한다는 것이다.

이어 안전성 질문에 적합한 자료와 연구 설계를 선택하고, 그 선택의 과학적인 근거를 설명할 수 있어야 한다고 강조했다.

김 리드는 이를 통해 한국의 PMS도 단순히 자료를 수집하는 조사에서 벗어나, 실제 의약품 안전성 관리와 규제 의사결정에 필요한 근거를 생산하는 연구로 나아갈 수 있다는 견해를 제시했다.