유럽 의약품감독국(EMA‧사진) 산하 안전성관리위원회(PRAC)가 항경련제로 사용되고 있는 발프로산(또는 발프로에이트‧valproate)와 관련물질들의 안전성 징후(safety signal)에 대한 심사를 종결지었다고 12일 공표했다.

이날 안전성관리위가 공개한 내용에 따르면 새로운 자료에 대한 평가를 진행한 결과를 근거로 할 때 발프로산을 사용해 치료를 진행한 남성을 부친으로 출생한 소아들에게서 신경발달 장애(NDDs)가 수반되었음을 입증한 자료들이 일관되지 않게 나타나지 않았다.

마찬가지로 안전성관리위는 발프로산의 인과적(因果的) 역할 또한 불확실하다는 결론에 도달했다.

이 같은 불확실성을 고려하면서도 안전성관리위는 남성 환자들을 위한 기존의 예방조치들을 유지토록 할 것을 권고했다.

이 같은 조치는 임신 전 3개월 기간 동안 발프로산을 사용해 치료를 진행한 남성을 부친으로 출생한 소아들에게서 신경발달 장애 위험성 증가의 잠재적 개연성에 대응하기 위해 지난 2024년부터 시행되어 왔다.

안전성관리위는 이와 함께 발프로산 제제 항경련제들의 제품정보를 개정해 신경발달 장애 관련 최신자료를 반영토록 권고했다.

발프로산 제제들은 뇌전증과 양극성 장애를 치료하는 데 복용되고 있다.

일부 EU 회원국들의 경우 편두통 예방 적응증으로도 승인받아 사용이 이루어지고 있다.

신경발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 지적장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 운동장애 등의 형태로 소아 초기에 나타나기 시작하는 것으로 알려져 있다.

안전성관리위는 덴마크, 노르웨이 및 스웨덴에서 다수의 등록 데이터베이스 자료를 사용해 시판 후 안전성 조사(PASS)를 진행한 결과 임신 전 3개월 기간에 발프로산을 복용한 남성을 부친으로 출생한 소아들의 경우 ‘라믹탈’(라모트리진) 또는 ‘케프라’(레베티라세탐)을 사용해 뇌전증을 치료한 남성들로부터 출생한 소아들에 비해 신경발달 장애 위험성이 증가할 수 있음을 시사한 결과가 도출됨에 따라 지난 2024년 1월 신경발달 장애 예방책을 강구토록 권고한 바 있다.

당시에도 안전성관리위는 PASS 자료에 한계가 있음을 인정하면서도 임신 전 3개월 기간 동안 발프로산을 복용한 남성을 부친으로 출생한 소아들의 경우 신경발달 장애가 나타날 잠재적 위험성이 시사된 만큼 남성들이 이 약물을 복용할 때 예방책을 강구토록 권고했던 것이다.

그리고 당시 안전성관리위는 품목허가권자들을 대상으로 PASS 연구의 제한성 가운데 일부에 대응할 수 있도록 설계된 대규모 시험을 진행토록 요구했다.

이 시험은 현재 진행 중인 가운데 오는 2028년 결론이 도출될 수 있을 것으로 예상되고 있다.

그런데 안전성 관리위에 따르면 덴마크에서 등록 기반(registry-based) 연구결과가 공개된 후 지난해 7월 개시된 최신 안전성 징후 연구를 보면 발프로산을 복용한 남성을 부친으로 출생한 소아들에게서 신경발달 장애 위험성 증가 가능성이 시사되지 않았다.

이에 안전성관리위는 최신 입증자료들을 전체적으로 검토한 끝에 한 연구에서 발프로산 복용과 신경발달 장애의 상관 가능성이 시사된 반면 대부분의 후향적 관찰연구 사례들에서 신경발달 장애 위험성 증가가 나타나지 않은 것으로 파악됐다.

물론 검토대상에 포함되었던 연구사례들은 시험설계 방법에서 차이점들이 존재했다.

예를 들면 어떤 환자들을 대상에 포함시킬 것인지와 환자들의 기저질환들이 연구결과나 데이터 분석에서 어떻게 고려되고 반영될 것인지 등에서 차이가 있었다.

하지만 안전성관리위는 전체적으로 볼 때 발프로산 또는 부친의 기저질환과 같은 다른 위험요인들로 인해 임신 전 발프로산을 복용한 남성을 부친으로 출생한 소아들에게서 신경발달 장애 위험성이 증가할 수 있다는 잠재적 상관성과 관련한 결론에 도달할 수 없었다고 강조했다.

오히려 안전성관리위는 입증자료들에 일관성이 부재했고, 발프로산의 인과적 상관성 또한 불확실하다는 결론에 도달했다고 덧붙였다.

다만 남은 다른 불확실한 부분들과 현재 진행 중인 시험이 오는 2028년 결과가 도출될 것으로 예상되는 점 등을 감안해 안전성관리위는 지난 2024년 제시되었던 예방조치들을 유지토록 한다는 데 동의했다.

또한 안전성관리위는 제품정보와 의료인 지침, 남성환자들을 위한 지침 등을 개정해 의료인과 환자들이 최신정보에 접근할 수 있도록 할 것을 권고했다.

평가 보고서에서 발견될 수 있는 추가적인 정보는 적절한 절차를 거쳐 추후 EMA의 웹사이트를 통해 공개될 예정이다.