종근당(대표 김영주)은 최근 미국 샌디에이고에서 열린 ‘제17회 월드 ADC 샌디에이고(World ADC San Diego)’에서 차세대 항암 신약 후보물질 ‘CKD-DAC’ 전임상 연구결과를 포스터 발표했다고 16일 밝혔다.

CKD-DAC는 종근당이 자체 개발한 사이클린K(CCNK) 분자접착 분해제(molecular glue degrader)를 표적 항체에 결합한 분해제-항체 접합체(Degrader-Antibody Conjugate, DAC)다. 사이클린K는 DNA를 복구하는데 필요한 유전자들이 작동하도록 돕는 단백질로, CKD-DAC는 항체를 통해 암세포 내부로 전달된 분해제가 사이클린K를 분해해 DNA 손상 복구 관련 유전자의 전사를 억제함으로써 암세포 사멸을 유도하는 새로운 작용기전을 갖고 있다.

이번 학회에서는 기존 트라스투주맙 데룩스테칸을 비롯한 토포아이소머라제1(Topo1) 저해제의 한계를 넘어서는 차별화된 페이로드 기술이 핵심 주제로 다뤄졌다.

현재 Topo1 저해제 기반 ADC가 다양한 고형암에서 표준치료로 활용되고 있지만, DNA 손상 반응 인자인 SLFN11 발현이 낮은 종양에서는 치료 효과가 제한적이며 치료 과정에서 나타나는 내성도 해결 과제로 지적되고 있다.

DAC는 항체-약물 접합체(ADC)와 같이 항체를 이용해 페이로드(약물)를 암세포에 전달하지만 약물 작용 방식에서 차이를 보인다. ADC는 항체에 세포독성 약물을 결합해 암세포를 직접 공격하는 반면, DAC는 항체에 표적 단백질을 분해하는 약물을 결합해 암세포 생존에 필요한 단백질을 제거하는 차세대 항암 기술로 기존 ADC의 한계를 보완할 새로운 치료 옵션으로 주목 받고 있다.

전임상 결과 HER2 표적 항체에 결합한 CKD-DAC 페이로드(사이클린K 분해제)는 트라스투주맙 데룩스테칸 내성 세포주에서도 약효를 유지한 것으로 나타났다.  단시간 노출 후 약물을 제거한 뒤에도 사이클린K 분해와 암세포 증식 억제 효과가 지속되는 특성을 보였으며, 상동재조합 결핍(HRD)을 유도해 DNA 복구에 관여하는 단백질 중 하나인 PARP 저해제 올라파립과 병용했을 때 시너지를 보였다.

CKD-DAC는 HER2 양성 암세포에 대한 선택적 억제 효과를 나타냈으며, 동물모델에서 트라스투주맙 데룩스테칸과 동등한 수준 종양 억제 효과를 보였다. 또한 종양 조직 내 사이클린K 분해도 확인됐다.

특히 랫드를 대상으로 진행한 독성시험에서 트라스투주맙 데룩스테칸 투여군에서 혈액학적 독성이 관찰된 반면, CKD-DAC 투여군은 혈액학적 지표가 부형제 대조군과 유사한 수준으로 독성이 관찰되지 않았다.

종근당 관계자는 “CKD-DAC는 기존 ADC의 한계를 극복하고 항암 치료의 새로운 가능성을 제시하는 차세대 항암 신약 후보물질”이라며 "자체 개발한 페이로드 기술을 기반으로 다양한 표적과 항체에 적용할 수 있는 DAC 플랫폼을 확대하고 차별화된 항암 신약 개발에 속도를 높일 것"이라고 말했다.